TCF21通过抑制ERO1A调控肺腺癌有氧糖酵解与免疫逃逸的分子机制及治疗意义

本研究针对肺腺癌(LUAD)中糖酵解介导的免疫逃逸机制，揭示了TCF21/ERO1A轴的关键调控作用。研究人员通过生物信息学分析结合分子实验证实，TCF21通过特异性结合ERO1A启动子抑制其表达，进而降低糖酵解关键蛋白(SLC2A1/HK2/LDHA)和PD-L1水平，增强CD8+ T细胞杀伤活性。该发现为LUAD免疫治疗提供了新靶点，相关成果发表于《The International Journal of Biochemistry》。

　　

肺腺癌(LUAD)作为肺癌中最具侵袭性的亚型，其五年生存率在晚期患者中不足10%，这一严峻现状背后隐藏着两个关键科学问题：肿瘤细胞异常活跃的有氧糖酵解（Warburg效应）如何驱动免疫逃逸？是否存在关键调控节点可同时阻断代谢重编程和免疫抑制？既往研究表明，内质网氧化还原酶ERO1A在多种癌症中高表达，既能通过PKM2促进糖酵解，又能上调PD-L1诱导T细胞凋亡，但其在LUAD中的双重调控机制尚未阐明。

国内研究人员通过TCGA数据库分析发现ERO1A在LUAD组织中显著高表达，随后运用hTFtarget数据库预测并验证了转录因子TCF21对ERO1A的特异性调控。研究团队采用多组学技术揭示了分子机制：TCF21通过结合ERO1A启动子抑制其转录，进而下调糖酵解限速酶SLC2A1、HK2和LDHA的表达，同时减少免疫检查点分子PD-L1的分泌。实验数据显示，ERO1A敲除可使LUAD细胞的细胞外酸化率(ECAR)降低47%，而CD8⁺ T细胞活化标志物CD69表达提升2.3倍。

主要技术方法

研究整合TCGA-LUAD数据集进行差异表达分析，通过双荧光素酶报告基因验证TCF21-ERO1A结合关系。采用Seahorse能量代谢分析仪检测ECAR和OCR，流式细胞术分析CD8⁺ T细胞凋亡率，MTT法评估NK细胞杀伤效率。

ERO1A促进糖酵解与免疫逃逸

临床样本检测显示LUAD细胞中ERO1A mRNA水平较正常肺上皮细胞高4.8倍。GSEA分析揭示ERO1A显著富集于糖酵解和PD-1信号通路。功能实验证实，ERO1A沉默可使乳酸产量下降62%，同时PD-L1膜表达减少58%。

TCF21的调控机制

TCF21在LUAD中表达量仅为癌旁组织的31%，双荧光素酶实验显示其可结合ERO1A启动子-987bp区域。回复实验证明，过表达TCF21能使ERO1A诱导的糖酵解活性降低73%，并恢复CD8⁺ T细胞对肿瘤细胞的杀伤效率。

讨论与意义

该研究首次阐明TCF21/ERO1A轴通过"代谢-免疫"双重调控影响LUAD进展。临床转化价值体现在：① ERO1A可作为预后标志物，其高表达患者对PD-1抑制剂响应率更低；② TCF21激动剂联合糖酵解抑制剂可能产生协同抗肿瘤效应。研究为开发同时靶向肿瘤代谢和免疫微环境的联合疗法提供了理论依据，相关成果被《The International Journal of Biochemistry》作为重点论文推荐。