PBX1通过转录抑制TXNIP减轻糖尿病心肌病氧化应激与细胞凋亡的机制研究

推荐：本研究针对糖尿病心肌病(DCM)缺乏有效治疗靶点的临床难题，揭示了转录因子PBX1通过结合硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)启动子抑制其转录，从而减轻心肌氧化应激与凋亡的新机制。研究人员采用STZ诱导的DCM小鼠模型和高糖处理的AC16心肌细胞，证实PBX1过表达可改善心脏纤维化与功能，为DCM治疗提供了新型候选靶点。

　　

糖尿病已成为全球重大公共卫生问题，其心血管并发症是导致患者死亡的主要原因。其中，糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathy, DCM)作为一种特异性心肌病变，以左心室肥厚、舒张功能障碍为特征，伴随心肌纤维化和 cardiomyocyte apoptosis（心肌细胞凋亡）。尽管已知线粒体功能障碍和活性氧(ROS)积累是DCM的核心病理机制，但临床仍缺乏针对性治疗手段。这促使科学家们不断探索新的分子靶点——近期发表在《The International Journal of Biochemistry》的研究揭示了转录因子PBX1在DCM中的关键保护作用。

为阐明PBX1的作用机制，研究人员构建了链脲佐菌素(STZ)诱导的DCM小鼠模型，通过腺相关病毒载体实现心脏特异性PBX1过表达，并采用高糖(HG)处理的AC16人心肌细胞模拟体外DCM环境。研究结合体内外实验证实，PBX1能直接结合TXNIP启动子抑制其转录，从而缓解氧化应激和凋亡。

主要技术方法
研究采用60 mg/kg STZ连续5天腹腔注射构建DCM小鼠模型，通过AAV9载体介导心脏PBX1过表达；体外采用30 mM高糖处理的AC16细胞系；运用染色质免疫共沉淀(ChIP)和双荧光素酶报告基因验证PBX1与TXNIP的调控关系；通过超声心动图、Masson染色和TUNEL检测评估心脏功能与病理变化。

PBX1表达在DCM小鼠中降低
STZ诱导的DCM小鼠表现出体重下降、血糖升高（图1a-b），心脏组织PBX1 mRNA和蛋白水平显著下调（图1c-d），同时伴随TXNIP表达上调。这提示PBX1可能参与DCM病理进程。

PBX1过表达改善心脏功能
AAV介导的PBX1过表达显著减轻心肌纤维化（图2a），提高左心室射血分数(EF%)和短轴缩短率(FS%)（图2b-c）。透射电镜显示PBX1恢复心肌线粒体嵴结构，降低ROS水平（图2d-e）。

PBX1抑制氧化应激与凋亡
在HG处理的AC16细胞中，PBX1过表达降低丙二醛(MDA)含量，提升超氧化物歧化酶(SOD)活性（图3a-b），同时减少凋亡相关蛋白cleaved Caspase-3表达（图3c）。TUNEL染色证实PBX1抑制心肌细胞凋亡（图3d）。

PBX1转录抑制TXNIP
JASPAR数据库预测PBX1结合位点位于TXNIP启动子区-985至-975 bp（图4a）。ChIP和双荧光素酶实验证实PBX1直接结合并抑制TXNIP转录（图4b-d）。敲低TXNIP可模拟PBX1的保护效应（图4e）。

讨论与意义
该研究首次阐明PBX1-TXNIP轴在DCM中的调控机制：PBX1通过转录抑制TXNIP减轻氧化应激和凋亡，从而改善心脏功能。这不仅为理解DCM发病机制提供了新视角，更揭示了PBX1作为治疗靶点的潜在价值。研究团队Nannan Li等指出，靶向增强PBX1表达或抑制TXNIP活性可能成为DCM治疗的新策略。该发现对改善糖尿病患者心血管预后具有重要临床意义，为后续药物开发奠定了理论基础。