基于m6A阅读蛋白IGF2BP2-LGI4轴调控MEK1/2-ERK1/2通路在溃疡性结肠炎肠上皮细胞炎症中的作用机制研究

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)中肠上皮细胞(IECs)功能紊乱的机制，通过多组学分析发现m6A阅读蛋白IGF2BP2通过稳定LGI4 mRNA抑制MEK1/2-ERK1/2信号通路，从而减轻炎症反应。研究结合单细胞测序、动物模型和AAV9基因治疗技术，首次揭示IGF2BP2-LGI4轴在UC中的保护作用，为靶向RNA表观遗传修饰治疗IBD提供新思路。

　　

在炎症性肠病(IBD)领域，溃疡性结肠炎(UC)因其复杂的发病机制和有限的治疗手段备受关注。肠上皮细胞(IECs)作为肠道屏障的核心组分，其功能紊乱被认为是UC进展的关键环节。近年来，RNA表观遗传修饰N⁶-甲基腺苷(m6A)在免疫调控中的作用逐渐显现，但m6A阅读蛋白如何参与IECs功能调控仍是未解之谜。安徽医科大学第一附属医院胃肠外科的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究，首次系统揭示了m6A阅读蛋白IGF2BP2通过LGI4-MEK1/2-ERK1/2轴调控肠上皮炎症的新机制。

研究团队运用单细胞RNA测序分析UC患者组织样本，结合生物信息学筛选发现IGF2BP2在UC患者IECs中显著下调。通过构建DSS诱导的UC小鼠模型，采用基因敲除和AAV9介导的基因过表达等关键技术，结合meRIP-qPCR（甲基化RNA免疫沉淀定量PCR）、RNA pulldown（RNA下拉实验）等分子生物学手段，系统解析了IGF2BP2的分子机制。

研究结果

临床样本分析：在15例UC患者手术标本中，IGF2BP2蛋白表达与炎症指标IL-1β、COX-2呈显著负相关。

单细胞测序验证：公共数据库GSE214695分析显示，UC患者IECs中IGF2BP2表达降低2.3倍，与课题组数据一致。

分子机制：IGF2BP2通过KH结构域识别LGI4 mRNA的m6A位点，延长其半衰期达1.8倍，抑制MEK1/2-ERK1/2通路活化。

动物模型：IGF2BP2敲除小鼠疾病活动指数(DAI)评分升高40%，而AAV9-LGI4治疗组结肠长度恢复近正常水平。

讨论与结论

该研究首次阐明IGF2BP2以m6A依赖性方式稳定LGI4 mRNA，进而抑制ERK信号通路过度激活的分子机制。这不仅为UC发病提供了"m6A阅读蛋白-下游靶基因-信号通路"的完整调控网络，更开创性地提出靶向RNA表观遗传修饰治疗IBD的新策略。特别值得注意的是，研究采用的AAV9介导的LGI4基因治疗在动物模型中显示出显著疗效，为临床转化奠定基础。Futao Meng等研究者的工作，为开发基于m6A调控网络的精准治疗提供了理论依据和潜在靶点。