靶向ACE2的光活性超分子复合物：通过光动力灭活与分子诱饵双重策略抑制SARS-CoV-2感染

研究人员针对SARS-CoV-2逃逸抗体治疗的难题，开发了一种基于血管紧张素转换酶2（ACE2）的光活性超分子复合物（rshACE2-MB-strep），通过分子诱饵策略靶向病毒Spike蛋白，结合光动力灭活（PDI）实现双重抑制。实验显示该复合物在光照下可降低病毒滴度>1000倍，黑暗环境中亦能阻断病毒入侵，为抗病毒治疗提供了新型广谱策略。

　　

新型冠状病毒SARS-CoV-2的持续变异使得传统抗体疗法面临严峻挑战，尤其当病毒Spike蛋白发生关键突变时，单抗药物可能迅速失效。这一困境催生了"以不变应万变"的创新思路——既然病毒必须依赖血管紧张素转换酶2（ACE2）受体入侵细胞，何不将ACE2本身转化为对抗病毒的武器？来自欧洲的研究团队（工作受欧盟NextGenerationEU-MUR PNRR计划资助）在《International Immunopharmacology》发表的研究中，巧妙融合分子诱捕与光动力杀伤双重机制，构建出可精准打击病毒的超分子"智能导弹"。

研究采用模块化设计策略，核心包括两个功能单元：生物素化重组可溶性人ACE2（biotinylated rshACE2）作为分子诱饵，与光敏剂标记的链霉亲和素（MB-strep）通过生物素-亲和素超高亲和力自组装。关键技术涉及荧光相关光谱（FCS）验证复合物结合动力学，STED超分辨显微镜和dSTORM直接观测病毒-复合物共定位，以及标准化噬斑法评估光动力灭活效果。

A photoactive self-assembled supramolecular complex

通过生物物理手段证实，该复合物能高效结合病毒颗粒表面Spike蛋白，STED成像显示复合物在病毒膜上形成明显荧光簇。dSTORM纳米级定位显示结合位点与Spike三聚体空间分布高度吻合，FCS分析测得解离常数K_d达nM级。

Materials

光敏单元选用甲基蓝衍生物（Atto MB2）标记链霉亲和素，相比游离光敏剂，靶向复合物使病毒膜局部光敏剂浓度提升两个数量级。对照实验证实，单纯rshACE2或MB-strep均无法实现协同效应。

Conclusions

光照条件下（20 J/cm²），100 nM复合物即可使病毒滴度下降>1000倍，其机制包含：1）空间位阻阻断病毒-宿主细胞接触；2）光激发产生活性氧物种（ROS）直接破坏病毒膜结构。尤为重要的是，300 nM复合物在黑暗中也展现显著抑制效果，证实分子诱捕独立于光动力作用的治疗价值。

该研究的突破性在于将靶向精准性与光动力广谱杀伤完美结合：ACE2诱饵不易诱发逃逸突变，而ROS对病毒膜/蛋白/RNA的无差别攻击进一步降低耐药风险。研究者Andrea Mussini和Matteo Mariangeli等强调，这种模块化平台可灵活替换不同光敏剂或靶向单元，为应对未来新发病毒威胁提供通用技术蓝图。临床转化方面，鼻腔局部给药的光动力疗法已有成功先例（如甲基蓝用于COVID-19临床试验），这为后续开发非侵入性抗病毒方案奠定基础。