丁酸钠通过NCOA4-FTH1介导的铁蛋白自噬途径诱导结直肠癌细胞铁死亡的机制研究

【编辑推荐】本研究针对结直肠癌(CRC)治疗选择有限的临床难题，探索了膳食纤维代谢物丁酸钠(NaB)通过NCOA4-FTH1通路诱导铁蛋白自噬(ferritinophagy)进而触发铁死亡(ferroptosis)的新机制。研究发现4 mM NaB处理36小时可特异性增加CRC细胞Fe2+水平和脂质ROS，改变线粒体形态，并通过下调FTH1、促进NCOA4-FTH1共定位实现铁死亡，为CRC靶向治疗提供了新策略。

　　

在消化道肿瘤领域，结直肠癌(CRC)始终是威胁人类健康的重大挑战。2022年全球统计数据显示，其新发病例占所有恶性肿瘤的9.6%，死亡率高居癌症死亡第二位，且发病年龄呈现明显年轻化趋势。面对传统治疗手段的局限性，科学家们将目光投向了铁死亡(ferroptosis)这一新型程序性细胞死亡方式——这种依赖铁离子蓄积和活性氧(ROS)爆发的死亡机制，因其对癌细胞的特异性杀伤潜力而备受关注。

来自中国的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的重要研究，揭示了膳食纤维代谢产物丁酸钠(NaB)通过调控NCOA4-FTH1介导的铁蛋白自噬(ferritinophagy)通路诱导CRC细胞铁死亡的分子机制。这项研究不仅阐明了NaB抗癌作用的新靶点，更为开发基于铁死亡诱导的CRC治疗方案提供了理论依据。

研究人员采用MTT法检测细胞活力，通过铁离子检测试剂盒和脂质ROS探针分析铁代谢状态，结合透射电镜观察线粒体形态变化，并运用免疫共聚焦技术验证NCOA4-FTH1共定位关系。动物实验采用人CRC异种移植模型评估NaB的体内抗肿瘤效果。

【NaB inhibits the proliferation of CRC cells】

实验显示4 mM NaB处理36小时可显著抑制HCT-116和Caco-2细胞增殖，而对正常FHC细胞影响较小，证实NaB对CRC细胞具有选择性毒性。

【NaB induces ferroptosis in CRC cells】

通过检测Fe²⁺水平升高、脂质ROS积累及线粒体嵴减少/膜密度增加等特征性变化，证实NaB能诱导典型铁死亡现象，且该效应可被铁死亡抑制剂Fer-1逆转。

【NaB promotes ferritinophagy via NCOA4-FTH1 pathway】

机制研究发现NaB处理导致FTH1蛋白水平下降、溶酶体Fe²⁺增加，并增强NCOA4与FTH1的共定位，提示其通过促进NCOA4介导的铁蛋白自噬途径释放储存铁。

【NaB inhibits tumor growth in vivo】

小鼠模型证实NaB治疗能显著抑制肿瘤生长，伴随肿瘤组织内Fe²⁺和NCOA4水平升高、FTH1表达下降，与体外实验结果一致。

这项研究首次系统阐明了NaB通过NCOA4-FTH1轴调控铁蛋白自噬诱导CRC细胞铁死亡的分子通路。其重要意义在于：一方面揭示了膳食纤维防癌作用的潜在机制——肠道微生物代谢产生的NaB可能通过诱导癌细胞铁死亡发挥保护效应；另一方面为开发靶向铁死亡的新型抗癌药物提供了明确靶点，特别是NCOA4-FTH1相互作用界面可作为药物设计的重点区域。研究还提示监测肿瘤组织铁代谢状态可能成为预测NaB治疗响应的生物标志物，为CRC个体化治疗提供了新思路。