EGCG通过EGFR/HIF-1α通路抑制巨噬细胞糖酵解缓解脓毒症急性肺损伤的机制研究

针对脓毒症急性肺损伤(ALI)缺乏有效治疗手段的难题，研究人员通过网络药理学和实验验证，揭示了表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)通过靶向EGFR/HIF-1α信号通路抑制巨噬细胞M1极化和糖酵解关键酶HK2/PKM2表达，显著减轻CLP模型小鼠肺损伤。该研究为ALI的靶向治疗提供了新策略。

　　

脓毒症引发的急性肺损伤(ALI)是重症监护病房高死亡率的主要原因，其特征是肺泡-毛细血管屏障破坏和失控的炎症反应。尽管现代医学取得进展，但针对ALI的特异性治疗仍存空白。尤其令人关注的是，巨噬细胞在脓毒症中发生的代谢重编程——类似肿瘤瓦博格效应的糖酵解亢进现象，会促进M1型极化并加剧炎症风暴。传统中药成分表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)虽已知具有抗炎特性，但其对巨噬细胞代谢调控的作用机制始终未明。

为破解这一科学难题，研究人员采用多学科交叉策略，通过CLP手术建立脓毒症小鼠模型，结合LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞实验体系。运用CCK-8法确定EGCG最佳作用浓度后，采用qPCR、ELISA和Western blot等多维检测技术，发现EGCG(25 mg/kg)可显著降低血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平，改善肺组织病理损伤。网络药理学锁定EGFR为关键靶点，分子对接显示EGCG与EGFR结合能达-8.1 kcal/mol。机制研究表明，EGCG通过抑制EGFR Tyr¹⁰⁶⁸位点磷酸化，下调HIF-1α及其调控的糖酵解酶HK2/PKM2表达，最终阻断M1型巨噬细胞过度活化。

在技术方法层面，研究创新性地整合了生物信息学预测与实验验证：通过KEGG富集分析筛选HIF-1α信号通路；采用CLP模型模拟临床脓毒症病理过程；运用免疫荧光双标技术共定位EGFR与巨噬细胞标志物F4/80；借助糖酵解压力测试评估能量代谢重塑。

研究结果部分揭示：

1. EGCG减轻CLP模型ALI：病理学显示EGCG组肺泡结构完整，肺湿干比降低38.7%，损伤评分较模型组下降2.4倍。

2. 调控巨噬细胞代谢：EGCG使LPS诱导的巨噬细胞乳酸产量降低62%，同时iNOS mRNA表达减少5.8倍。

3. EGFR/HIF-1α轴作用：EGCG处理组p-EGFR/EGFR比值下降71%，HIF-1α核转位减少，且该效应可被EGFR激动剂逆转。

讨论指出，该研究首次阐明EGCG通过代谢免疫调控轴发挥肺保护作用：一方面，EGFR磷酸化抑制直接削弱HIF-1α稳定性，切断糖酵解与炎症的恶性循环；另一方面，HK2/PKM2下调减少了炎症小体激活所需的ATP供应。这种"一靶多效"特性使EGCG相比地塞米松更具治疗优势，为开发基于代谢重编程的ALI治疗策略提供了理论依据。论文发表于《International Immunopharmacology》，不仅填补了中药多酚类物质免疫代谢调控研究的空白，也为脓毒症多器官功能障碍的联合干预开辟了新视角。