基于GG/明胶复合水凝胶与PLGA-LDH微球的可注射骨修复系统：阿仑膦酸钠缓释与成骨效能研究

【编辑推荐】本研究针对大段骨缺损修复中药物突释和机械强度不足的问题，开发了载ALN-LDH的PLGA微球/Gellan Gum-明胶复合水凝胶（Gel-PMA）。通过S/O/W双乳化法制备120μm PLGA微球包裹25%载药量的Mn-Zn LDH纳米颗粒（142nm），10wt%微球掺入水凝胶后压缩强度提升至170kPa，实现28天95%的ALN缓释，ALP活性提升3.5倍，钙沉积增加76%，为骨组织工程提供了兼具力学支撑与成骨诱导功能的可注射解决方案。

　　

随着人口老龄化加剧，大段骨缺损修复成为临床难题。传统自体骨移植存在供区并发症，而异体移植则有免疫排斥风险。骨组织工程(BTE)虽通过仿生支架为细胞提供生长微环境，但现有材料面临两大挑战：一是亲水性药物如抗骨质疏松药阿仑膦酸钠(ALN)易发生突释，二是常用天然多糖水凝胶机械强度不足。更棘手的是，骨修复需要材料同时具备力学支撑、持续释药和成骨诱导三重功能，这成为该领域亟待突破的技术瓶颈。

伊朗研究人员在《International Immunopharmacology》发表的研究中，创新性地构建了"纳米-微米-宏观"三级递药系统：先将ALN装载于锰锌层状双氢氧化物(Mn-Zn LDH)纳米颗粒（载药率25%），再用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)通过固体-油-水(S/O/W)双乳化法将其封装成120μm微球，最终分散在Gellan Gum/明胶(90:10)交联水凝胶中。关键技术包括LDH共沉淀合成、双乳化微球制备、Ca²⁺离子交联，以及通过碱性磷酸酶(ALP)活性检测、茜素红染色(ARS)和Masson三色染色(MT)评估成骨效能。

【LDH表征】FTIR证实ALN通过P=O键成功插层到LDH中，XRD显示层间距从0.76nm扩大到1.33nm，热重分析显示25%的ALN负载量，纳米颗粒zeta电位由+28.5mV降至+14.3mV，证实药物成功装载。

【微球性能】PLGA微球包封率达89%，10wt%微球使水凝胶压缩模量从30kPa提升至170kPa，孔隙率保持85%以上。体外释放显示28天累积释放达95%，符合Higuchi模型，显著优于单纯PLGA微球（7天突释60%）。

【成骨评价】与空白组相比，Gel-PMA使MC3T3-E1细胞的ALP活性在28天增至0.022μmol/min/mg（提升255%），钙沉积量达0.022μg/μL（增加76%）。qPCR显示成骨标志基因ALP、I型胶原(Col I)和骨钙素(OCN)表达上调2-3倍，ARS染色显示矿化结节数量增加4倍。

该研究通过LDH纳米载体-PLGA微球-多糖水凝胶的三级结构设计，突破了亲水药物缓释与力学性能难以兼顾的困境。Gel-PMA系统不仅实现ALN的月尺度缓释，其170kPa的压缩强度可满足松质骨修复需求，而Mn²⁺/Zn²⁺的协同作用进一步增强了成骨分化。这种模块化设计为其他组织工程领域提供了新思路，例如通过替换LDH金属离子或负载不同药物，可拓展应用于软骨、神经等组织的再生修复。未来通过大型动物实验验证其体内效果后，这种可注射系统在微创治疗不规则骨缺损方面具有重要转化价值。