基于PLGA-LDH复合微球的可注射GG/明胶水凝胶实现阿仑膦酸钠控释及骨再生增强

本研究针对骨缺损修复中药物突释和机械强度不足的问题，开发了负载ALN的Mn-Zn LDH/PLGA微球复合GG/明胶水凝胶（Gel-PMA）。通过多层递药系统实现28天缓释95% ALN，压缩强度提升至170 kPa，并显著促进ALP活性（0.022 μmol/min/mg）和钙沉积（0.022 μg/μL），为骨组织工程提供新型智能支架。

　　

随着人口老龄化加剧，骨缺损修复面临巨大挑战。传统自体骨移植存在供体有限和二次创伤等问题，而现有生物材料常面临药物突释、机械性能不足等瓶颈。阿仑膦酸钠(ALN)虽能促进骨再生，但其低分子量(272 g/mol)导致易突释；gellan gum(GG)水凝胶虽具生物相容性，但压缩强度仅30 kPa难以满足承重需求。如何构建兼具力学支撑和长效释药功能的骨修复材料，成为当前研究的关键难题。

研究人员通过创新性设计三层递药系统：首先合成142 nm的锰锌层状双氢氧化物(Mn-Zn LDH)负载25% ALN，再采用固体-油-水(S/O/W)双乳化法将其封装至120 μm的PLGA微球，最终分散于GG/明胶(90:10)水凝胶并钙交联。关键技术包括LDH纳米颗粒合成、PLGA微球双乳化制备、复合水凝胶力学测试(压缩实验)、体外药物释放监测(28天累计释放率测定)以及通过ALP活性、钙沉积(Alizarin Red染色)和成骨基因(Col I、OCN)表达评估成骨分化效果。

材料表征

FTIR证实ALN成功嵌入LDH层间，XRD显示特征峰位移验证插层结构。PLGA微球扫描电镜显示球形度良好，10 wt%添加量使水凝胶孔径达200 μm，孔隙率超90%，满足细胞浸润需求。

力学性能

PLGA微球将水凝胶压缩强度从30 kPa提升至170 kPa，归因于微球网络与聚合物链的物理缠结作用，突破纯GG水凝胶脆性限制。

药物释放

28天内ALN累计释放达95%，显著优于既往研究。LDH层板电荷作用延缓药物扩散，PLGA降解与离子交换协同实现零级释放动力学。

生物相容性

CCK-8实验显示细胞存活率>90%，活死染色证实材料无细胞毒性。

成骨性能

ALP活性较对照组提升3.5倍(0.022 vs 0.0062 μmol/min/mg)，钙沉积量增加76%(0.022 μg/μL)，Masson染色显示胶原纤维密集排列，qPCR证实成骨标志基因ALP、I型胶原(Col I)和骨钙素(OCN)表达显著上调。

该研究通过"LDH纳米载药-PLGA控释-水凝胶承载"三级系统，突破小分子药物缓释难题。Mn²⁺/Zn²⁺协同增强成骨分化，PLGA微球同时作为力学增强单元，实现材料功能集成创新。相比传统ALN局部注射需多次给药，Gel-PMA单次注射即可维持4周有效浓度，其170 kPa力学强度接近松质骨，有望应用于承重骨缺损修复。未来可进一步探索微球含量梯度化设计，实现药物时空程序性释放，为复杂骨再生提供精准治疗方案。