基于多组学整合策略的急性肾损伤候选大分子靶点CD46/IL6R/KLRC1/LEAP2/SMOX鉴定与功能验证

急性肾损伤（AKI）缺乏有效治疗靶点，中南大学湘雅二医院团队通过多组学孟德尔随机化（MR）分析，鉴定出CD46、IL6R、KLRC1、LEAP2和SMOX五个关键靶点，实验证实SMOX抑制可减轻肾小管损伤，为AKI治疗提供新策略。

　　

急性肾损伤（AKI）是全球住院患者死亡风险倍增的"沉默杀手"，每5名住院患者就有1人受累，幸存者中30%会进展为慢性肾病。尽管临床支持治疗不断进步，但近二十年来AKI药物治疗始终未能突破，核心困境在于其复杂的分子机制尚未阐明。传统单靶点研究模式难以捕捉AKI这种多器官、多细胞类型参与的综合征本质，亟需系统性靶点发现策略。

中南大学湘雅二医院的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表突破性研究，通过整合基因组学、转录组学和蛋白质组学数据，构建了AKI靶点发现的"基因锚定-多组学验证-功能优先"创新框架。研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）、FinnGen等国际队列的遗传数据，结合GTEx（基因型-组织表达）和GEO（基因表达汇编）数据库，采用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析锁定因果关联靶点，通过单细胞RNA测序解析细胞类型特异性表达模式，最终在动物模型和细胞实验中验证了SMOX（精胺氧化酶）的治疗价值。

关键技术方法包括：1）基于百万级SNP（单核苷酸多态性）的跨祖先孟德尔随机化分析；2）eQTL（表达数量性状位点）与pQTL（蛋白质数量性状位点）共定位；3）UK Biobank和FinnGen的GWAS（全基因组关联分析）数据整合；4）人鼠AKI模型的单细胞转录组解析；5）计算机辅助药物重定位筛选。

【多组学孟德尔随机化识别AKI因果生物标志物】

通过转录组-wide和蛋白质组-wide MR分析，发现CD46（补体调节蛋白）、IL6R（白细胞介素6受体）、KLRC1（NK细胞受体）、LEAP2（肝素结合蛋白）和SMOX的遗传变异与AKI风险显著相关。QQ图显示eQTL和pQTL分析的-log₁₀(p)值分布偏离随机预期，提示真实的生物学效应。

【SMOX的致病机制验证】

动物实验显示SMOX抑制剂显著降低血清肌酐（下降38.7%）和尿素氮（下降42.3%），组织学证实肾小管坏死面积减少62%。体外实验中，SMOX抑制使肾小管上皮细胞存活率从54%提升至82%，同时MDA（丙二醛）水平下降3.1倍，证实其通过调控氧化应激发挥作用。

【药物重定位潜力】

计算机模拟发现他克林（tacrine）、盐酸雷洛昔芬（raloxifene hydrochloride）等已上市药物与CD46、IL6R和SMOX有强结合亲和力，其中SMOX与维甲酸（tretinoin）的结合自由能达-9.8 kcal/mol。

这项研究首次建立AKI大分子靶点的系统筛选范式，特别是揭示SMOX通过"精胺-氧化应激"轴驱动肾小管损伤的新机制。临床转化方面，靶向SMOX的现有药物（如抗抑郁药米安色林）可能被快速改造为AKI治疗药物。理论层面，研究证实补体调节（CD46）、免疫调节（IL6R/KLRC1）和代谢应激（LEAP2/SMOX）是AKI干预的三大关键通路，为后续研究指明方向。正如作者Jiachen Liu和Dianjie Zeng在讨论部分强调，这种"从遗传学到治疗学"的研究框架可推广至其他复杂疾病靶点发现。