综述：肿瘤浸润疗法：从FDA批准到下一代方法

这篇综述全面探讨了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在癌症免疫治疗中的进展，涵盖其机制、临床应用（如黑色素瘤和宫颈癌）、挑战（如TIL异质性）及未来方向（如PD-1敲除TIL和联合治疗）。文章强调TIL疗法通过体外扩增患者自身T细胞实现个性化治疗，并与检查点抑制剂（ICI）或BRAF抑制剂联用可增强疗效。关键突破包括首个商业化TIL产品lifileucel（Amtagvi）的FDA批准及CRISPR-Cas9基因编辑技术的应用。

　　

肿瘤浸润淋巴细胞疗法的崛起与突破

引言

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法正成为癌症免疫治疗领域的新星。这种疗法通过提取患者肿瘤中的T细胞（主要为CD8⁺细胞），经体外扩增后回输，实现对癌细胞的精准打击。2024年2月，FDA批准首款TIL产品lifileucel（Amtagvi）用于治疗晚期黑色素瘤，标志着该技术进入商业化阶段。

治疗流程揭秘

TIL疗法分为五个关键步骤：

1. TIL提取：手术获取1.5-4 cm的肿瘤组织
2. 体外扩增：使用IL-2等细胞因子刺激，14天内可扩增至2.73×10¹⁰个细胞
3. 淋巴细胞清除：采用氟达拉滨+环磷酰胺方案
4. 细胞回输：静脉输注扩增后的TIL
5. IL-2支持：配合大剂量IL-2（≥720,000 IU/kg）增强疗效

临床战绩

• 黑色素瘤：客观缓解率（ORR）达36%-67%，部分患者获得完全缓解（CR）
• 宫颈癌：LN-145的ORR达到44%
• 非小细胞肺癌（NSCLC）：初步试验显示20-30%的ORR

技术进化史

从1980年代Rosenberg团队的初步尝试，到现代基因编辑技术的应用，TIL疗法经历了三次革命：

1. 第一代：单纯TIL+IL-2（ORR约31%）
2. 第二代：加入淋巴细胞清除预处理（ORR提升至48%）
3. 第三代：CRISPR基因编辑TIL（如PD-1敲除）

联合治疗新策略

1. 免疫检查点抑制剂：抗PD-1/CTLA-4与TIL联用可逆转T细胞耗竭
2. 靶向治疗：BRAF抑制剂vemurafenib可改善黑色素瘤抗原呈递
3. 溶瘤病毒：腺病毒可改变肿瘤微环境（TME）免疫抑制特性

挑战与突破

1. 肿瘤异质性：采用多克隆TCR库应对
2. T细胞耗竭：通过CD39/CD103标记筛选高活性TIL
3. 制备周期：新型气透性培养瓶将扩增时间缩短至13天

未来方向

1. 通用型CAR-TIL：靶向HER2等常见肿瘤抗原
2. 单细胞技术：鉴定Gata-3等调控TIL功能的关键因子
3. 血管靶向：聚焦肿瘤相关高内皮微静脉（TA-HEV）促进TIL浸润

结语

TIL疗法代表了个体化癌症治疗的新范式。随着基因编辑和联合策略的发展，这项技术有望为更多实体瘤患者带来长期生存的希望。当前研究正致力于解决肿瘤微环境抑制、制备标准化等关键问题，推动其从末线治疗向前线治疗迈进。