胰腺癌中成纤维细胞来源基因特征的鉴定揭示预后与治疗新见解

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)预后差、治疗选择有限的问题，通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和高维加权基因共表达网络分析(hdWGCNA)，鉴定了PDAC特异性成纤维细胞亚群及其关键基因模块。研究人员构建了包含14个基因的预后特征模型，可有效预测患者生存期、免疫治疗响应及化疗敏感性，为PDAC精准治疗提供了新型生物标志物和靶点。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌中之王"，其5年生存率长期徘徊在8%左右，约80%的患者确诊时已失去手术机会。这种严峻现状背后，是肿瘤微环境(TME)中复杂的细胞互作网络在作祟——尤其是占TME半壁江山的癌症相关成纤维细胞(CAFs)，它们既能分泌胶原形成物理屏障阻碍药物渗透，又能通过免疫调节帮助肿瘤逃逸，这种"双面特性"使得针对CAFs的治疗策略屡屡受挫。面对这一困境，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队另辟蹊径，通过前沿的单细胞技术揭开了CAFs的分子密码，相关成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》上。

研究团队首先整合TCGA和GEO数据库中6例PDAC与3例癌旁组织的scRNA-seq数据，采用hdWGCNA算法解析成纤维细胞异质性，随后通过LASSO回归构建预后模型，并在TCGA-PAAD、GSE57495和GSE62452三个独立队列中验证。关键技术包括：单细胞聚类分析(UMAP算法)、细胞间通讯网络分析(CellChat)、免疫浸润评估(CIBERSORT)以及药物敏感性预测(GDSC数据库)。

单细胞分析揭示PDAC特异性成纤维细胞亚群
通过分析20个细胞簇，发现PDAC组织中成纤维细胞比例显著高于正常组织。进一步细分出15个成纤维细胞亚群，其中簇0/3/7被鉴定为PDAC特异性亚群。CellChat分析显示这些成纤维细胞与上皮细胞的通讯强度异常升高，暗示其在肿瘤进展中的关键作用。

hdWGCNA锁定关键基因模块
构建14个共表达模块时，洋红/黄色/鲑鱼/蓝色模块在PDAC相关成纤维细胞中特异性富集。这些模块包含如COL1A1、FN1等细胞外基质成分基因，以及CCL2、CXCL12等免疫调节因子，揭示了成纤维细胞通过基质重塑和免疫调控双重机制影响PDAC进程。

14基因预后模型的临床价值
基于LASSO回归筛选出的SERPINE1、THBS2等14个基因构建的风险评分，在训练集(TCGA)和验证集(GEO)中均展现出优异预测性能：高风险组患者中位生存期缩短50%，AUC值达0.89(5年生存预测)。值得注意的是，高风险特征与M1型巨噬细胞浸润正相关，但对PD-1抑制剂响应率更高，这为免疫治疗人群筛选提供了新依据。

治疗策略的精准导航
药物敏感性分析显示：高风险患者对PLK1抑制剂BI.2536和AKT抑制剂更敏感，而低风险患者则适宜PARP抑制剂ABT.888。这种"风险分层-用药指导"模式突破了PDAC传统化疗的盲目性。

这项研究首次在单细胞分辨率下系统描绘了PDAC成纤维细胞的分子图谱，其构建的14基因特征不仅可作为独立的预后指标，更能指导免疫治疗和化疗的精准实施。特别值得注意的是，模型揭示的高风险患者虽然预后较差，却可能是免疫检查点抑制剂的潜在获益人群——这一发现为逆转PDAC免疫治疗耐药性提供了新思路。未来研究可进一步验证这些基因靶点的治疗价值，或将改写PDAC临床实践指南。