靶向FDFT1调控脂质代谢：缺血性脑损伤治疗新策略

本研究针对脂质代谢紊乱加剧缺血性脑损伤的关键机制，通过多组学分析发现FDFT1是连接代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)、动脉粥样硬化与缺血性卒中(IS)的核心靶点。研究人员整合临床队列与动物模型，证实自由基清除剂依达拉奉通过下调FDFT1改善代谢紊乱和神经损伤，为卒中防治提供了全新代谢干预策略。

　　

缺血性卒中(IS)作为全球致残致死的主要病因，其发病率正随着代谢性疾病流行呈爆发式增长。尽管溶栓和取栓技术取得进展，但代谢异常患者往往预后更差，这提示脂质代谢紊乱可能是加剧脑损伤的"隐形推手"。成都中医药大学针灸推拿学院/附属医院赵玲团队与眉山市中医医院谢小龙合作，在《Molecular Neurobiology》发表的研究首次揭示：胆固醇合成限速酶FDFT1是连接代谢疾病与脑损伤的关键分子开关，临床药物依达拉奉可通过调控该靶点发挥双重保护作用。

研究采用三大关键技术：1)整合11个GSE数据集通过Rank-In算法消除批次效应；2)建立ApoE^-/-小鼠动脉粥样硬化合并MCAO/R模型；3)应用机器学习(弹性网络/LASSO)筛选核心基因。临床队列分析发现MASLD患者与IS患者存在63个共有的脂代谢相关差异基因，其中FDFT1在两类患者外周血中均显著上调。动物实验证实ApoE^-/-小鼠较野生型出现更严重的脑梗死和血脂异常，而依达拉奉治疗可降低血清LDL-C水平并改善神经功能缺损。

脂质代谢异常加重缺血性脑损伤
通过GSVA分析发现，IS与MASLD患者共同出现脂肪酸代谢、类固醇生物合成通路的异常激活。ApoE^-/-小鼠在脑缺血后出现302个特异性上调基因，主要富集于NF-κB和IL-17等炎症通路，这与HE染色显示的更严重炎性浸润结果一致。

FDFT1作为核心调控靶点
机器学习筛选出FDFT1和SQLE两个关键基因，Western blot显示MCAO/R后小鼠脑组织和肝脏FDFT1蛋白表达显著升高，而ApoE^-/-小鼠基础肝FDFT1水平低于野生型，提示ApoE可能通过负调控FDFT1影响胆固醇稳态。依达拉奉可显著降低脑组织FDFT1表达，但对肝脏作用不明显。

依达拉奉的代谢调节作用
RNA-seq揭示依达拉奉组有1786个差异基因，主要涉及PI3K-AKT和VEGF通路。该药物不仅能减轻神经元尼氏体丢失，还可降低TG、LDL-C等血脂指标，证实其具有代谢-神经双重保护效应。

这项研究首次建立"代谢风险因子-脂质代谢紊乱-脑损伤加剧"的完整证据链：1)临床验证MASLD与IS存在共有的脂代谢异常特征；2)发现FDFT1是连接外周代谢与中枢损伤的关键分子；3)阐明依达拉奉通过调控FDFT1发挥多器官保护作用。该成果为卒中高危人群的早期筛查提供了FDFT1等生物标志物，也为开发靶向代谢的神经保护剂奠定了理论基础。值得注意的是，研究构建的ceRNA网络预测SRF、TFAP2A等转录因子可能参与FDFT1调控，这为后续机制研究指明了方向。