综述：天然产物在亨廷顿病(HD)管理中的研究进展

这篇综述系统梳理了天然产物在亨廷顿病(HD)治疗中的研究进展，重点探讨了植物提取物（如巴戟天、银杏叶）和活性成分（如姜黄素、白藜芦醇）通过抗氧化、抗炎、调节线粒体功能等多靶点机制改善HD症状的潜力，为开发新型神经保护剂提供了重要参考。

　　

亨廷顿病(HD)是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，其特征是纹状体和皮质神经元选择性死亡，导致进行性运动障碍、认知衰退和精神症状。本文综述了天然产物在HD治疗中的最新研究进展。

病因与发病机制
HD由HTT基因4p16.3位点CAG重复扩增引起，当重复次数≥40时几乎完全外显。CAG重复长度与发病年龄呈负相关，是疾病进展的关键决定因素。突变HTT(mHTT)蛋白聚集是HD的病理标志，导致线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症等多重毒性效应。

临床表现
HD典型表现为三联征：

1. 运动症状：舞蹈症、肌张力障碍和共济失调
2. 认知障碍：执行功能、记忆和空间能力下降
3. 精神症状：抑郁（30-70%患者）、淡漠（最常见行为症状）和易激惹

疾病模型
研究采用两类模型系统：

• 毒素模型：喹啉酸(QA)和3-硝基丙酸(3-NP)诱导纹状体损伤
• 遗传模型：包括R6/2（快速进展）、YAC128（全长mHTT）和zQ175（敲入）小鼠
大型动物模型如转基因羊和猪提供了更好的转化医学价值。

治疗现状
临床主要使用VMAT2抑制剂（如氘代丁苯那嗪）控制舞蹈症，第二代抗精神病药处理精神症状。新兴疗法包括：
• 反义寡核苷酸(ASO)：如tominersen可降低脑脊液mHTT水平
• 基因治疗：AAV载体递送RNAi或CRISPR基因编辑工具
• 免疫调节剂：如抗C1q抗体ANX005进入III期试验

天然产物的神经保护机制
多种植物提取物和活性成分通过多靶点作用改善HD病理：

1. 抗氧化：柚皮苷、黄芩素上调Nrf2通路，增强SOD、CAT等酶活性
2. 抗炎：姜黄素抑制NF-κB和TNF-α
3. 线粒体保护：人参皂苷Rb1改善复合体I-IV功能
4. 抗凋亡：橙皮苷调节Bcl-2/Bax比例
5. 自噬诱导：芦丁通过胰岛素/IGF1通路激活自噬

明星天然产物
• 巴戟天：含皂苷和生物碱，改善3-NP诱导的线粒体功能障碍
• 银杏叶：黄酮和萜类成分增强脑血流和突触可塑性
• 南非醉茄：醉茄内酯减少mHTT聚集，上调热休克蛋白
• 姜黄素：通过PPARγ通路减轻神经炎症
• 白藜芦醇：激活SIRT1去乙酰化酶，延长HD模型寿命

临床转化挑战
尽管临床前结果乐观，但天然产物开发面临：
• 生物利用度低（如姜黄素口服吸收<1%）
• 多组分协同机制不明确
• 缺乏标准化质量控制
• 临床疗效验证不足

未来展望
研究者建议：

1. 开发纳米递送系统提高生物利用度
2. 采用类器官模型验证多靶点协同效应
3. 开展基于生物标志物的临床试验设计
4. 探索天然产物与现有疗法的联合用药策略

天然产物因其多靶点作用特点和良好安全性，在HD治疗领域展现出独特优势。随着作用机制的深入阐明和递送技术的进步，这些传统药物来源的活性成分有望为HD患者提供新的治疗选择。