综述：PI3K/AKT/mTOR通路在乳腺癌干细胞中的作用及其治疗靶向研究

这篇综述系统阐述了PI3K/AKT/mTOR信号通路在乳腺癌干细胞（BCSCs）中的调控机制，揭示了该通路通过影响干性特征、上皮-间质转化（EMT）和化疗耐药等过程促进肿瘤进展。作者重点分析了CD44/CD24/ALDH等干细胞标志物与通路的交互作用，并评述了BKM120、alpelisib等靶向抑制剂的最新临床研究进展，为克服乳腺癌治疗抵抗提供了新策略。

　　

乳腺癌干细胞：PI3K/AKT/mTOR通路的调控枢纽

乳腺癌干细胞（BCSCs）作为肿瘤起始和复发的关键细胞亚群，其标志物CD44⁺/CD24^-/ALDH1⁺群体仅占肿瘤细胞的0.1-1%，却具有强大的自我更新和分化能力。研究表明，PI3K/AKT/mTOR通路异常激活是维持BCSCs干性的核心机制。

通路结构与功能特征
PI3K异源二聚体由p85调节亚基和p110催化亚基组成，能将PIP2磷酸化为PIP3。AKT通过PH结构域与PIP3结合后，在PDK1（Thr308）和mTORC2（Ser473）双重磷酸化下激活。mTOR形成mTORC1（Raptor/mLST8）和mTORC2（RICTOR/mSIN1）两个复合物，分别调控蛋白质合成和细胞骨架重组。PTEN作为关键负调控因子，通过去磷酸化PIP3终止信号传导。

干细胞标志物的通路调控
CD44通过激活PI3K/AKT/mTOR通路显著提升HIF-2α表达，促进BCSCs在缺氧环境中的存活。临床数据显示，ALDH1A1高表达患者5年生存率降低40%，其机制与AKT介导的Twist1/MUC1-C信号激活相关。值得注意的是，PIK3CA突变样本中CD133⁺细胞比例增加3.5倍，提示突变型PI3K更易维持干细胞特性。

EMT与治疗抵抗
BCSCs通过ZEB1/Snail等转录因子启动EMT程序，使E-钙粘蛋白表达下降80%而N-钙粘蛋白上升6倍。mTORC1通过4EBP1/eIF4E轴促进EMT相关mRNA翻译，而AKT抑制剂perifosine可使间质标志物vimentin表达降低60%。在曲妥珠单抗耐药模型中，LY-294002处理使ALDH⁺细胞减少75%，证实通路抑制可逆转干细胞耐药。

靶向治疗新策略
临床前研究显示：
• 泛PI3K抑制剂B591使小鼠移植瘤起始能力下降90%
• NVP-BKM120联合RAD001使乳腺球形成效率降低68%
• 天然化合物槲皮素通过下调BCL2/cyclin D1抑制CD44⁺亚群克隆形成
目前进入III期临床的alpelisib（PI3Kα特异性抑制剂）对PIK3CA突变患者客观缓解率达35%，但需注意高血糖等不良反应。

挑战与展望
肿瘤微环境中IL-6/STAT3与PI3K/AKT/mTOR通路的交叉激活构成主要耐药机制。未来研究应聚焦：

1. 开发双靶点抑制剂（如PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib）
2. 探索PD-L1等免疫检查点与干细胞的关联
3. 建立循环BCSCs检测体系指导精准治疗
   该领域突破将为实现乳腺癌根治提供新契机。