综述：利用IDO抑制剂优化癌症免疫治疗

这篇综述系统阐述了IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）在肿瘤免疫逃逸中的核心作用，揭示了IDO1/IDO2和TDO（色氨酸2,3-双加氧酶）通过色氨酸-犬尿氨酸代谢通路介导的免疫抑制机制。文章重点评述了IDO抑制剂单用或联合化疗的临床潜力，为克服肿瘤微环境（TME）中TGF-β等免疫抑制因子提供了新策略。

　　

Abstract

肿瘤微环境（TME）中，IDO1/IDO2和TDO构成的"代谢检查点"通过降解色氨酸产生犬尿氨酸代谢物，激活芳烃受体（AhR）通路，诱导调节性T细胞（T_reg）扩增和效应T细胞凋亡。这种机制与TGF-β介导的胞外基质重塑形成协同免疫抑制网络，共同促进肿瘤免疫逃逸。

IDO的免疫调节机制

IDO家族酶通过消耗微环境中的色氨酸，触发GCN2激酶介导的整合应激反应，导致CD8⁺T细胞功能耗竭。同时，积累的犬尿氨酸通过AhR信号轴上调PD-1表达，形成与PD-1/PD-L1通路的交叉调控。实验数据显示，IDO1高表达肿瘤中，CD4⁺FoxP3⁺T_reg细胞浸润增加3-5倍。

抑制剂开发与临床转化

Epacadostat（INCB024360）作为选择性IDO1抑制剂，在黑色素瘤临床试验中使客观缓解率（ORR）提升至35%。但III期ECHO-301研究显示，其与PD-1抑制剂联用未显著改善无进展生存期（PFS），提示需优化给药时序和生物标志物选择。新型双靶点抑制剂如RG70099可同时阻断IDO1/TDO，在胶质瘤模型中使肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）增加8倍。

联合治疗策略

IDO抑制剂与放射治疗的协同效应值得关注：放疗诱导的IFN-γ可上调IDO表达，而抑制剂能阻断该反馈环路。在三阴性乳腺癌模型中，放疗联合IDO抑制剂使远处转移率降低62%。表观遗传药物DNMT抑制剂通过去甲基化恢复IDO1启动子活性，为序贯治疗提供新思路。

挑战与展望

目前需解决AhR通路代偿激活和色氨酸转运体SLC7A5过表达导致的耐药问题。液体活检技术监测血浆犬尿氨酸/色氨酸（Kyn/Trp）比值可能成为疗效预测指标。第二代IDO疫苗IO102/103已在头颈癌试验中展现抗原特异性T细胞应答，标志着代谢免疫治疗进入新阶段。