新型GLP-1/GIP双受体激动剂通过抑制TLR2/NF-κB/NLRP3通路缓解新生儿缺氧缺血性脑病

研究人员针对新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)治疗难题，开发了新型GLP-1/GIP双受体激动剂DA5-CH。通过体外氧糖剥夺(OGD)模型和新生大鼠HIE模型，发现DA5-CH能显著提升神经元存活率、降低氧化应激和细胞凋亡，其神经保护作用通过抑制TLR2/NF-κB/NLRP3炎症通路实现，为HIE治疗提供了新策略。

　　

缺氧缺血性脑病(HIE)是围产期窒息导致脑部氧供不足引发的不可逆损伤，目前临床治疗手段有限。这项研究聚焦新型葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)双受体激动剂DA5-CH的神经保护机制。

实验采用氧糖剥夺(OGD)处理的皮层神经元模型和新生大鼠缺氧缺血(HI)模型。结果显示，DA5-CH处理使神经元存活率提升38.5%，活性氧(ROS)水平降低62%，DNA损伤减少44%。在动物实验中，治疗组脑梗死体积缩小57%，空间记忆测试评分提高2.3倍。

分子机制研究发现，DA5-CH通过阻断Toll样受体2(TLR2)信号，抑制核因子κB(NF-κB)核转位，进而下调NLRP3炎症小体活性。细胞因子检测显示，肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素1β(IL-1β)和IL-6水平分别下降71%、68%和65%。有趣的是，用NLRP3激动剂尼日利亚菌素(nigericin)处理可逆转DA5-CH的保护效应。

该研究首次阐明DA5-CH通过TLR2/NF-κB/NLRP3轴调控神经炎症的分子机制，为开发靶向肠脑轴的新型神经保护药物提供了理论依据。