综述：帕金森病的神经保护策略

这篇综述系统探讨了帕金森病（PD）疾病修饰治疗的挑战与机遇，重点分析了线粒体功能障碍、溶酶体异常、炎症、α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集等核心病理机制，并评述了辅酶Q10（CoQ10）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等候选药物的临床试验进展。作者强调需优化临床前模型、生物标志物和试验设计（如多臂多阶段平台试验MAMS）以加速神经保护疗法的开发。

　　

引言

帕金森病（PD）是一种以运动迟缓、震颤和肌强直为主要特征的神经退行性疾病，伴随多种非运动症状。尽管左旋多巴等对症治疗取得进展，但疾病修饰治疗（DMT）仍是未满足的临床需求。其挑战包括病理异质性、缺乏可靠生物标志物及临床前模型局限性。近年来，基于α-突触核蛋白种子扩增技术的生物分型为PD研究带来新方向。

病理机制

PD的发病机制涉及多通路交互作用：

1. 线粒体功能障碍：能量代谢异常和氧化应激导致多巴胺能神经元死亡。辅酶Q₁₀类似物（如MitoQ）和尿苷酸（UDCA）通过改善线粒体功能显示潜在神经保护作用。
2. 溶酶体异常：葡萄糖脑苷脂酶（GCase）和LRRK2基因突变干扰蛋白质降解。安布罗克索（ambroxol）等分子伴侣可促进GCase转运至溶酶体。
3. 神经炎症：小胶质细胞激活和细胞因子释放加剧神经损伤。免疫调节剂如阿扎硫嘌呤（AZA）和沙格司亭（sargramostim）正在临床试验中评估。
4. α-突触核蛋白聚集：错误折叠的α-synuclein形成路易小体，单克隆抗体（如prasinezumab）靶向清除其聚集体的效果尚存争议。

治疗策略

靶向疗法：

• 免疫疗法：主动疫苗ACI-7104.056和被动抗体cinpanemab旨在清除α-synuclein，但II期试验结果不一。
• 代谢调节：GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）改善胰岛素抵抗并减少神经炎症，III期试验未达主要终点但亚组分析提示获益。
• 铁螯合剂：去铁酮（deferiprone）降低脑铁含量，但可能加重运动症状。

非药物干预：有氧运动通过上调脑源性神经营养因子（BDNF）延缓疾病进展，智能手机辅助的远程监督训练正成为研究热点。

挑战与展望

当前PD临床试验失败率高，部分归因于患者分层不足和终点指标敏感性差。未来需结合多组学数据深化亚型分类，并采用适应性试验设计（如平台试验）加速药物筛选。此外，靶向多通路的联合疗法或成突破方向。

（注：以上内容严格基于原文缩编，未添加非文献支持信息）