综述：帕金森病的当前和未来药物治疗进展

这篇综述系统梳理了帕金森病（PD）药物治疗的现状与未来方向。文章指出左旋多巴（L-dopa）仍是金标准但可能加速氧化应激等衰老机制，提出未来需联合抑制儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）、单胺氧化酶B（MAO-B）和酪氨酸酶的新策略。作者强调疾病修饰治疗的失败源于PD异质性，而阻断排斥导向分子A（RGMa）可能通过激活内源性修复机制成为新方向。

　　

引言

老龄化伴随的周围及中枢神经系统加速细胞死亡是慢性神经退行性疾病的特征。作为第二常见的退行性脑病，帕金森病（PD）的发病机制涉及遗传易感性、解毒修复能力下降以及线粒体功能障碍等多重因素。典型的神经病理学特征包括路易小体中α-突触核蛋白异常聚集、黑质神经元脱色素和小胶质细胞激活，这些变化与个体差异显著的运动/非运动症状密切相关。

症状与发病机制

PD的核心运动症状（强直、运动迟缓和静止性震颤）通常在50-60%黑质多巴胺能神经元死亡后显现。非运动症状如抑郁可能早于运动症状数年出现，但缺乏特异性导致早期诊断困难。值得注意的是，姿势平衡障碍往往出现在疾病后期且对多巴胺替代治疗无反应，这成为诊断的重要鉴别点。目前研究认为，PD可能起源于胃肠道毒素通过迷走神经上传至脑部的"肠-脑轴"假说，而α-突触核蛋白的异常折叠可能既是病理标志也是防御机制。

对症治疗：多巴胺替代疗法

自1960年代左旋多巴（L-dopa）问世以来，多巴胺替代疗法已发展出多种策略：

1. 左旋多巴联合疗法：与多巴脱羧酶抑制剂（DDI）联用可减少外周代谢，但长期使用可能消耗甲基基团加速衰老
2. 持续给药系统：皮下注射阿扑吗啡或脑内泵注L-dopa可改善"开-关"波动
3. 按需治疗：速释L-dopa制剂或阿扑吗啡舌下片用于快速缓解OFF状态

LEAP研究提示早期L-dopa治疗可能加速疾病进展，而MAO-B抑制剂司来吉兰（selegiline）和 dopamine激动剂（如普拉克索）则显示出潜在的疾病修饰作用。这些差异可能与L-dopa代谢产生的自由基有关，其通过COMT代谢消耗甲基供体，导致同型半胱氨酸升高和氧化应激加剧。

疾病修饰治疗的困境

尽管实验研究取得诸多突破，但临床转化屡遭失败：

• 铁螯合剂：deferiprone在L-dopa初治患者中未显示获益，反而加重症状
• GLP-1受体激动剂：利西拉来（lixisenatide）的微弱改善可能源于L-dopa生物利用度提高
• 乙酰-DL-亮氨酸：可能通过诱导氨基酸脱羧酶增加多巴胺合成，而非真正的神经保护
  失败原因主要归咎于PD的高度异质性、动物模型的局限性，以及将症状改善错误等同于疾病修饰的评估方法。研究者建议未来采用多巴胺等效剂量需求作为更客观的终点指标。

未来方向

突破性进展可能来自三个维度：

1. 联合酶抑制：同时阻断COMT、MAO-B和酪氨酸酶可能减少L-dopa毒性代谢产物（如多巴醌）的生成
2. 营养干预：短链脂肪酸等营养素可能通过消耗外周脱羧酶活性来增强L-dopa疗效
3. 内源性修复：靶向排斥导向分子A（RGMa）的抗体（如elezanumab）在多种神经损伤模型中显示出促进轴突再生的潜力。PD患者黑质中RGMa水平升高，阻断其作用可能激活固有的修复系统，这比干细胞移植等替代策略更具普适性。

这种从"替代"到"修复"的范式转变，为包括PD在内的慢性神经退行性疾病提供了更普适的治疗框架。未来研究需要重点解决血脑屏障穿透性、长期安全性等问题，而治疗时机可能以确诊后早期干预最为理想。