海马少突胶质细胞通过髓鞘相关糖蛋白调控苔藓纤维发育影响癫痫易感性的机制研究

本研究针对颞叶癫痫(TLE)中少突胶质细胞(OLs)分化异常与癫痫易感性的关联展开探索。研究人员通过构建Myrf-CKO和Adamts4-KO小鼠模型，发现OL分化缺陷导致髓鞘相关糖蛋白(MAG)表达下降，通过减弱对磷酸化酪氨酸激酶受体B(pTRKB)去磷酸化的抑制，延缓青春期海马苔藓纤维(MF)发育并增加成年期癫痫易感性。口服药物clemastine促进OL分化可改善MF异常并降低癫痫阈值，为预防癫痫发生提供了新策略。该成果发表于《Neuroscience Bulletin》，为理解神经胶质-神经元互作在癫痫发生中的作用提供了重要证据。

　　

癫痫作为最常见的神经系统疾病之一，其中颞叶癫痫(TLE)约占成人病例的80%。尽管药物治疗取得进展，但约30%患者仍面临耐药困境。传统研究多聚焦于神经元异常放电，而近年发现少突胶质细胞(OLs)除形成髓鞘外，还能通过分泌髓鞘相关抑制因子调控神经环路发育。然而，OL分化异常如何影响海马神经环路构建并导致癫痫易感性，仍是未解之谜。

杭州师范大学的研究团队通过构建两种条件性基因敲除小鼠模型，揭示了OL分化缺陷与癫痫发生的新机制。在Olig1Cre; Myrf-CKO小鼠中，OL分化完全阻滞导致P15期自发性癫痫发作和死亡；而Adamts4-KO小鼠则表现为轻度的OL分化延迟，成年后虽髓鞘修复却仍显示癫痫易感性增加。这些现象提示，发育关键期的OL分化状态可能通过特定分子机制"印迹"神经环路的可塑性。

研究主要采用四种关键技术：1) 基因修饰小鼠模型构建（包括Myrf条件敲除和Adamts4全身敲除）；2) 免疫荧光染色分析海马区OL分化标志物（SOX10/MYRF/ASPA）和MF发育（Calbindin）；3) 电生理记录CA3区锥体神经元微小兴奋性突触后电流(mEPSCs)；4) 行为学结合脑电图(EEG)评估癫痫易感性。

Myrf-CKO小鼠因OL成熟缺陷导致自发性癫痫
通过免疫荧光染色发现，P15期Myrf-CKO小鼠海马区SOX10⁺ OLs数量减少，成熟标志物CC1⁺细胞几乎消失。这些小鼠表现出苔藓纤维IMF/SMF长度比显著增加，CA3区锥体神经元mEPSCs频率升高，伴随谷氨酸浓度上升和GluR1 S845位点磷酸化增强，最终引发反复强直-阵挛发作并致死。

Adamts4缺失导致OL分化延迟影响MF发育
在Adamts4-KO模型中，P15期海马区PLP-eGFP⁺髓鞘纤维和MYRF⁺分化中OLs显著减少。Timm染色和Calbindin免疫标记显示，突变体从P15至P60持续存在IMF/SMF比值异常。成年后注射海人酸(KA)诱发癫痫时，突变体发作潜伏期缩短且EEG痫样放电更剧烈，证实其癫痫阈值降低。

MAG-pTRKB通路是关键分子机制
Western blot分析显示，两种突变体海马区MAG和NOGO蛋白表达均下降，伴随pTRKB水平升高。机制上，MAG通常通过与PIRB/TRKB复合物招募SHP1/2磷酸酶促进pTRKB去磷酸化，从而抑制轴突过度生长。OL分化缺陷减弱了这一抑制作用，导致MF异常投射。

药物干预验证治疗潜力
在Adamts4-KO小鼠P7-P15期口服clemastine（10 mg/kg）可显著增加MYRF⁺和ASPA⁺ OLs比例，改善IMF/SMF异常，并降低成年期KA诱导的癫痫发作评分。该结果证实促进OL分化可修正发育期神经环路异常，具有预防癫痫的转化价值。

这项研究首次阐明海马OL通过MAG-TRKB轴调控MF发育的时间窗口机制，突破了对髓鞘仅起绝缘作用的传统认知。发现发育关键期OL分化状态可"编程"成年癫痫易感性，为临床干预提供了新靶点——通过调控OL分化关键分子如ADAMTS4，或使用clemastine等促分化药物，有望在癫痫发生前纠正神经环路异常。该成果也为理解其他神经精神疾病中胶质-神经元互作机制提供了范例。