阿尔茨海默病转基因小鼠模型前斑块阶段的性别特异性能量代谢失衡与线粒体功能异常研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)性别差异的代谢机制，通过APP23转基因小鼠模型揭示了前斑块阶段雌性小鼠独特的能量代谢特征。研究人员发现雌性APP23小鼠在肝脏线粒体呼吸(OCR)和脂肪细胞代谢灵活性方面显著增强，伴随能量消耗增加和摄食减少，这种能量负平衡可能导致其更高的早亡风险。该研究为理解AD性别差异的早期代谢调控提供了新视角，对开发性别特异性干预策略具有重要意义。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，呈现明显的性别差异——女性不仅患病率更高，疾病进展也更快。尽管已知Aβ斑块和tau蛋白异常磷酸化是AD的典型病理特征，但越来越多的证据表明，在病理斑块形成前就已出现脑葡萄糖代谢减退和线粒体功能障碍。特别值得注意的是，这些早期代谢异常可能存在性别特异性，但相关机制仍不清楚。

来自Charité-Universit?tsmedizin Berlin等机构的研究团队在《Biology of Sex Differences》发表的研究，利用APP23转基因AD小鼠模型，首次系统揭示了前斑块阶段(3-4月龄)存在的性别特异性能量代谢改变。这项研究不仅解释了为何雌性AD模型小鼠死亡率更高，还为理解AD性别差异提供了新的代谢视角。

研究人员采用了多学科技术方法：通过Seahorse XFe96分析仪检测原代肝细胞和脂肪细胞的氧消耗率(OCR)与细胞外酸化率(ECAR)；使用免疫组化评估脑和肝脏中Aβ沉积与CD68⁺小胶质细胞/巨噬细胞分布；采用实时荧光定量PCR和蛋白质印迹分析线粒体功能相关基因和蛋白表达；并通过间接量热法监测能量代谢参数。所有实验均设置了性别匹配的野生型(WT)对照。

【Sex-specific changes in energy demand during the preplaque stage】
研究发现3-4月龄APP23雌鼠肝脏线粒体呼吸显著增强，最大OCR提升约50%(p=0.004)，而雄性小鼠无此变化。这种性别差异与雌鼠肝脏中Ndufb8、Sdhb等线粒体复合物基因上调相关，但未伴随OXPHOS蛋白水平改变，提示可能存在翻译后修饰调控。

【Preplaque APP23 females exhibit lower plasma TGs and ketone bodies】
代谢特征分析显示，APP23雌鼠血浆甘油三酯(TG)和β-羟基丁酸(BHB)水平显著降低，但脂肪细胞基础游离脂肪酸(NEFA)释放增加。当给予棕榈酸刺激时，雌鼠来源的脂肪前体细胞(SVCs)表现出更强的代谢适应性，最大OCR提升近50%(p=0.002)。

【Preplaque APP23 males and females have reduced lean mass but differing activity profiles】
体成分分析发现APP23两性小鼠均存在瘦体重减少，但仅雌鼠表现出活动量增加(暗周期+20%，p=0.004)和摄食减少。粪便能量测定显示APP23小鼠粪便能量损失增加，其中雌鼠在正常饮食(NCD)下粪便能量密度显著升高(p=0.04)。

【APP23 mice exhibit increased premature mortality risk】
生存分析显示APP23雌鼠死亡率是雄鼠的3.4倍(p<0.001)。死亡前10天的回溯分析发现，垂死雌鼠活动量骤降60%(p<0.01)，摄食进一步减少，而雄鼠仅表现为活动量下降。

这项研究首次系统揭示了AD前斑块阶段存在的性别特异性代谢重编程。雌性APP23小鼠表现出的"高代谢-低摄入"表型，与增强的肝脏线粒体功能和脂肪细胞代谢灵活性形成鲜明对比，这种能量供需失衡可能是其高死亡率的重要原因。研究不仅为AD性别差异提供了新的代谢解释，还提示监测外周能量代谢指标可能有助于早期识别高危个体。特别值得注意的是，这些代谢改变发生在Aβ斑块形成之前，且与神经炎症无关，表明它们可能是AD的驱动因素而非继发表现。该发现为开发针对能量代谢的性别特异性干预策略提供了理论依据，对理解AD病理机制和临床管理具有重要启示意义。