综述：YAP/TAZ的翻译后修饰：分子机制与治疗机遇

这篇综述系统梳理了Hippo通路关键效应分子YAP/TAZ的翻译后修饰(PTMs)网络，揭示了磷酸化、泛素化等修饰通过调控其稳定性、亚细胞定位和转录活性参与肿瘤（如HCC、TNBC）、心血管疾病等病理过程的分子机制，为开发靶向YAP/TAZ的治疗策略提供了新视角。

　　

YAP/TAZ：细胞命运的分子开关

作为Hippo信号通路的核心效应分子，Yes相关蛋白(YAP)及其同源物PDZ结合基序转录共激活因子(TAZ)在器官发育和组织稳态中扮演关键角色。这对转录共激活因子虽缺乏DNA结合域，却通过与TEAD、SMAD等转录因子相互作用，调控细胞增殖、分化、代谢等重要生理过程。值得注意的是，它们的生物学功能呈现出显著的"环境依赖性"——在肝癌中促进肿瘤发生，却在某些乳腺癌亚型中表现出抑癌特性。这种功能多样性的背后，隐藏着精密的翻译后修饰调控网络。

Hippo依赖与非依赖的双重调控

经典Hippo通路通过激酶级联反应调控YAP/TAZ活性。当MST1/2激酶激活LATS1/2时，YAP在Ser¹²⁷、Ser³⁸¹等位点发生磷酸化，与14-3-3蛋白结合滞留胞质，进而被SCF^β-TRCP泛素化降解。有趣的是，细胞连接、机械应力等微环境信号既能通过Hippo通路间接调控YAP/TAZ，也能直接作用于这些蛋白。例如，高渗应激通过NLK激酶促使YAP Ser¹²⁸磷酸化，阻断Ser¹²⁷修饰，促进其核转位。这种"双轨制"调控使细胞能快速响应复杂的环境变化。

磷酸化修饰的"分子密码"

YAP/TAZ的磷酸化图谱犹如一套精密密码。LATS介导的Ser¹²⁷磷酸化促进胞质滞留，而SRC家族激酶催化的Tyr³⁵⁷磷酸化则增强核定位。在能量应激时，AMPK通过磷酸化Ser⁹⁴破坏YAP-TEAD相互作用，抑制肿瘤发生。更复杂的是，Aurora A激酶在核内磷酸化Ser³⁹⁷可稳定YAP，而缺氧条件下ULK1/2对Ser²²⁷的磷酸化同样具有抗降解作用。这些位点特异性磷酸化构成了响应不同刺激的"分子开关"。

泛素化：蛋白命运的"分子标签"

泛素化修饰决定YAP/TAZ的最终归宿。K48连接的多泛素化（如β-TRCP介导）引导蛋白酶体降解，而K63连接形式（如TRAF6催化）则促进核转位。去泛素化酶USP家族成员（USP9X、USP10等）通过移除这些"死亡标签"稳定YAP/TAZ，在肿瘤耐药中起关键作用。值得注意的是，E3连接酶TRIM15通过非降解性K48泛素化破坏YAP-AMOT相互作用，创新性地揭示了泛素化修饰的功能多样性。

新兴修饰的调控潜力

除经典修饰外，新型PTMs不断拓展认知边界：

• OGT催化的O-GlcNAc糖基化（Ser¹⁰⁹/Thr²⁴¹）通过阻断LATS结合增强YAP活性
• SET1A介导的Lys³⁴²单甲基化抑制YAP核输出
• SIRT1去乙酰化调控YAP-TEAD结合亲和力
• AARS1催化的Lys⁹⁰乳酸化修饰通过抑制核输出蛋白XPO1结合维持YAP核定位

这些发现为理解YAP/TAZ在代谢疾病、纤维化等病理过程中的作用提供了新视角。

治疗机遇与挑战

靶向YAP/TAZ面临三大策略：

1. 破坏YAP-TEAD相互作用（如维替泊芬）
2. 调控关键修饰酶：USP抑制剂P5091、AURKA抑制剂阿利塞特等在临床前模型显示疗效
3. 联合治疗：MAP3K3抑制剂增强BRAF抑制剂敏感性

展望未来，解析不同组织微环境中PTMs的动态变化、开发位点特异性调控工具，将是实现精准干预的关键。YAP/TAZ翻译后修饰网络的解密，正为攻克癌症等多种疾病开辟充满希望的新战线。