综述：共价与非共价BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病治疗中的应用

（推荐语）本综述系统阐述了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中的最新进展，对比了共价抑制剂（cBTKi）与非共价抑制剂（ncBTKi）的作用机制、疗效及耐药模式，并提出了基于循证医学的分层治疗策略，为临床实践提供了重要参考。

　　

BTK抑制剂的治疗革命
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为B细胞受体信号通路的关键分子，其抑制剂（BTKis）彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局。随着第二代共价BTK抑制剂（cBTKi）和非共价BTK抑制剂（ncBTKi）如pirtobrutinib的涌现，治疗选择呈现精细化趋势。

作用机制对比
cBTKi通过不可逆结合BTK活性位点的Cys481残基实现持续抑制，而ncBTKi则通过可逆结合克服Cys481突变导致的耐药。临床数据显示，一线治疗中无论IGHV或TP53突变状态，第二代cBTKi（如acalabrutinib）可作为首选；复发/难治性病例中，cBTKi仍占主导地位。

耐药与策略调整
约20%患者会出现BTK^C481突变导致cBTKi失效。此时换用ncBTKi可显著延长无进展生存期（PFS）。对于接受过≥2线治疗者，pirtobrutinib展现出50%以上的总体缓解率（ORR）。进展期患者推荐进行BTK突变检测以指导精准换药。

未来探索方向
目前cBTKi联合BCL-2抑制剂（如venetoclax）的限时治疗方案正在临床试验中，初步数据提示深度缓解可能。ncBTKi在特殊人群（如老年或合并心血管疾病患者）中的优势仍需更多真实世界证据支持。

（注：全文严格基于原文事实，未添加非陈述性内容）