车辆排放物通过表观遗传调控促进前列腺癌进展的环境医学研究

本研究针对城市空气污染中车辆排放物(VEs)对前列腺癌(PCa)进展的影响机制展开探索。研究人员通过生物信息学分析构建基于DNMT3B等4个关键基因的VEs评分模型，结合体外实验证实VEs通过上调DNMT3B表达促进肿瘤细胞增殖迁移。该研究首次建立环境污染物与前列腺癌进展的量化关联模型，为环境致癌机制研究提供新思路。

　　

在全球城市化进程加速的背景下，车辆排放物(Vehicle Emissions, VEs)已成为城市空气污染的主要来源。这些含有苯系物、多环芳烃(PAHs)和PM_2.5的复杂混合物，被世界卫生组织列为I类致癌物。尽管已有研究表明VEs与肺癌、膀胱癌的关联，但其对男性高发肿瘤——前列腺癌的影响机制仍是未解之谜。尤其令人困惑的是，为什么相同分期的患者会出现截然不同的疾病进展速度？山东大学齐鲁医院泌尿外科团队在《Cancer Cell International》发表的研究，首次揭示了VEs通过表观遗传调控促进前列腺癌进展的分子机制。

研究人员整合了CTD毒理基因组数据库、TCGA肿瘤基因组图谱和GEO表达谱数据，运用LASSO回归构建预后模型，并通过体外实验验证关键靶点。主要技术包括：1) 生物信息学分析筛选27个VEs相关基因；2) 基于TCGA队列建立VEs评分预后模型；3) GSVA通路富集分析揭示分子机制；4) 体外细胞实验验证DNMT3B功能。

VEs相关基因的分子特征
分析发现27个VEs相关基因中，DNMT3B、MAP2K1等5个基因在肿瘤组织显著高表达，而PAX9、BCL2等14个基因低表达。拷贝数变异分析显示KDM2A基因存在广泛扩增。值得注意的是，通路富集揭示VEs主要影响PI3K/AKT信号通路和EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性等癌症相关通路。

VEs评分模型的建立
通过LASSO回归筛选出DNMT3B、KDM2A、PAX9和TSHZ1四个关键基因构建预后模型。该模型在TCGA和GEO队列中均显示，高VEs评分患者无进展生存期(PFI)显著缩短(p<0.05)。特别发现高评分组雄激素受体(AR)信号通路活性降低，提示存在AR非依赖的进展机制。

免疫微环境特征
高VEs评分组呈现独特的免疫景观：肿瘤突变负荷(TMB)增加29%(p<0.001)，细胞溶解活性(CYT)提升16.1%，且CTLA4等免疫检查点分子表达上调。这提示高VEs暴露患者可能对免疫治疗更敏感，但同时也伴随Treg细胞浸润增加的治疗抵抗风险。

DNMT3B的功能验证
体外实验证实VEs处理可显著上调DNMT3B表达。通过siRNA敲低DNMT3B后，PC-3等前列腺癌细胞增殖能力下降60%，迁移能力降低45%。机制上，DNMT3B通过调控E2F转录因子和G2/M检查点通路促进细胞周期进展。

这项研究开创性地建立了环境污染物与癌症进展的量化评估体系，提出的VEs评分模型可作为预后预测工具。发现DNMT3B作为VEs表观遗传调控的关键效应分子，为环境致癌研究提供了新视角。特别值得注意的是，研究揭示了VEs暴露导致的独特免疫特征，为精准免疫治疗策略制定提供了依据。该成果不仅拓展了对前列腺癌异质性成因的认识，也为环境健康风险评估提供了分子标志物。未来需要进一步探究PAHs等特定成分与DNMT3B调控的具体机制，以及开发针对VEs相关表观遗传改变的干预策略。