恶性外周神经鞘瘤新型模型构建：两种肿瘤细胞系的建立与全面表征

恶性外周神经鞘瘤(MPNST)缺乏有效疗法，研究团队通过建立散发性(SP-10)和NF1相关型(NF1-18B)MPNST患者来源的细胞系及PDOX模型，证实其基因组和表型特征与原始肿瘤高度一致。该研究为靶向NF1/CDKN2A/PRC2通路的药物筛选提供了关键平台，其中SP-10模型是罕见的经典散发病例模型，具有重要转化价值。

　　

恶性外周神经鞘瘤(MPNST)作为最具侵袭性的软组织肉瘤之一，在神经纤维瘤病1型(NF1)患者中致死率高达50%，但现有治疗手段仅限于手术切除。更棘手的是，这类肿瘤存在显著的异质性，且缺乏可靠的临床前模型——目前全球仅有44个MPNST细胞系被收录，其中部分还被质疑存在身份误认。这种困境严重阻碍了靶向药物的开发进程。

为解决这一难题，西班牙加泰罗尼亚肿瘤研究所(Hereditary Cancer Program, Catalan Institute of Oncology)的Sara Ortega-Bertran团队开展了一项突破性研究。他们从NF1相关和散发性MPNST患者中成功分离出两种新型细胞系(NF1-18B和SP-10)，并同步构建了患者来源的异种移植(PDOX)模型。这项发表于《Cancer Cell International》的研究证实，这些模型完美保留了原始肿瘤的关键特征：包括NF1、CDKN2A和PRC2(多梳抑制复合体2)的失活突变，以及特征性的组蛋白修饰缺失(H3K27me3)。特别值得注意的是，SP-10细胞系成为目前少数经过甲基化谱验证的"经典"散发性MPNST模型，为这类易误诊病例提供了"黄金标准"。

研究团队采用多组学联用策略：通过全基因组测序(WGS)解析突变谱和拷贝数变异(CNV)，结合STR短串联重复序列鉴定确保模型真实性；利用流式细胞术发现NF1-18B存在<3n和4n两种亚群；通过免疫荧光/组化检测SOX10、S100B等标志物；并采用伤口愈合、悬滴培养等功能实验评估恶性表型。所有模型均通过与原发肿瘤的基因组/组织学比对验证。

研究结果揭示：

1. 基因组忠实性：WGS显示PDOX和细胞系完美复现了原发肿瘤的CNV模式，如SP-10的大片段杂合性缺失(LOH)和NF1-18B的复杂基因组重排。
   

   

2. 表型异质性：NF1-18B细胞系自发演化出功能迥异的亚群——4n亚群具高迁移/增殖能力(PDT 34h)但不形成体内肿瘤，而<3n亚群虽体外温和却能在小鼠中成瘤，暗示基因组不稳定性与恶性表型的非线性关联。

3. 诊断突破：甲基化分类器证实SP-10符合经典MPNST特征，其H3K27me3缺失和SOX9过表达的组织学特征与原发肿瘤高度一致。
   

   

4. 模型优势：SP-10在坐骨神经原位移植后生长速度较皮下快7倍，证明微环境对肿瘤行为的决定性影响，凸显PDOX模型的价值。

这项研究建立的30个PDOX和5个细胞系平台，为破解MPNST治疗困境提供了利器。特别是NF1-18B亚群的发现，为研究肿瘤进化提供了独特视角；而SP-10模型的精准表征，则纠正了既往散发病例诊断的混乱。正如研究者强调，这些模型已成功应用于MEK/BET/CDK抑制剂的联合治疗测试，其三重靶向策略显示出显著抑瘤效果。该成果不仅填补了MPNST研究工具的空缺，更为个性化医疗时代的精准治疗奠定了基石。