综述：非编码RNA与Hippo信号通路在非小细胞肺癌中的新兴作用：作为生物标志物和治疗靶点

这篇综述系统阐述了非编码RNA（ncRNA）通过调控Hippo信号通路在非小细胞肺癌（NSCLC）中的分子机制，重点分析了microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）如何靶向YAP/TAZ、LATS1/2等核心组分，影响肿瘤增殖、转移及耐药性，并探讨了其作为诊断标志物和靶向治疗策略的潜力。

　　

非编码RNA与Hippo信号通路的交互网络

Hippo信号通路作为调控器官大小和组织稳态的核心通路，其关键效应分子YAP/TAZ在非小细胞肺癌（NSCLC）中常异常激活。研究发现，多种ncRNA可直接靶向该通路：miR-375通过抑制YAP1促进神经内分泌分化，而miR-497和miR-138则通过下调YAP1发挥抑癌作用。circRNA如circ_0014235通过吸附miR-146b-5p解除对YAP1的抑制，加剧吉非替尼耐药。

上游激酶的ncRNA调控

LATS1/2和MST1/2等上游激酶的失活是Hippo通路失调的主要原因。miR-650通过直接抑制LATS2促进肿瘤侵袭，而miR-103a通过靶向去泛素化酶OTUB1间接削弱LATS2稳定性。lncRNA MACC1-AS1则通过UPF1介导的mRNA降解降低LATS1/2表达，增强肿瘤干细胞特性。

下游转录输出的精细调控

TEAD家族转录因子是YAP/TAZ的主要结合伙伴。miR-608通过抑制TEAD2增强顺铂敏感性，而lncRNA LUADT1通过miR-1207-5p/TEAD1轴驱动糖酵解和转移。值得注意的是，circNOTCH1与METTL14竞争性结合，通过m⁶A修饰稳定NOTCH1 mRNA，形成促癌反馈环路。

肿瘤恶性行为的跨界调控

ncRNA通过Hippo通路调控上皮间质转化（EMT）和免疫微环境重塑。miR-582-5p通过靶向NCKAP1/PIP5K1C增强YAP磷酸化，抑制EMT进程；而circPACRGL通过IGF2BP2/YAP1轴诱导M2型巨噬细胞极化。在耐药性方面，miR-506-3p和miR-424-3p通过抑制YAP1分别逆转EGFR-TKI和化疗耐药。

临床转化潜力

多项ncRNA显示出诊断价值：如血清中高表达的LINC02159通过ALYREF介导的m⁵C修饰稳定YAP1 mRNA，其水平与肿瘤进展正相关；而低表达的circ_0067741通过激活LATS1抑制肿瘤恶性表型。这些发现为开发基于ncRNA的液体活检和靶向治疗提供了理论依据。

该领域仍存在挑战，如组织特异性调控差异（miR-135b在肺癌中促癌而在结直肠癌中抑癌），以及ncRNA多靶点特性导致的通路串扰。未来需结合单细胞测序和空间转录组技术，进一步解析ncRNA-Hippo网络在肿瘤异质性中的作用。