白屈菜醇提物联合奥沙利铂通过ZEB1/β-catenin通路协同抑制卵巢癌细胞增殖的机制研究

本研究针对卵巢癌(OC)治疗中铂类药物耐药难题，创新性地将传统草药白屈菜(Chelidonium majus)醇提物与奥沙利铂(Oxa)联用。通过OVACR3细胞模型证实，两者单用可显著抑制细胞增殖并诱导凋亡，联合使用时更产生协同效应(CI<1)，其机制涉及下调ZEB1/β-catenin通路并激活caspase-3。该研究为克服铂类耐药提供了新型联合治疗方案，发表于《Discover Oncology》。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中最致命的类型，每年导致全球近18万女性死亡。尽管铂类药物如奥沙利铂(Oxaliplatin, Oxa)是临床一线用药，但耐药复发问题始终困扰着治疗进程。更棘手的是，传统化疗药物普遍存在神经毒性等严重副作用。在寻求解决方案的过程中，传统药用植物白屈菜(Chelidonium majus)因其悠久的抗癌应用历史和明确的抗肿瘤活性进入研究者视野——先前研究已证实其提取物能通过ATF3/Tip60/Foxo3a通路诱导卵巢癌细胞凋亡，但能否与铂类药物产生协同效应仍是未解之谜。

为破解这一难题，卡尚医科大学(Kashan University of Medical Sciences)的研究团队开展了一项突破性研究。他们首次系统评估了白屈菜醇提物与奥沙利铂联用对卵巢癌OVACR3细胞的影响，发现这种组合不仅能产生1+1>2的抗癌效果，更揭示了ZEB1/β-catenin这一关键信号通路在协同作用中的调控机制。相关成果发表在肿瘤学领域期刊《Discover Oncology》上，为开发低毒高效的联合疗法提供了全新思路。

研究采用MTT法测定细胞活力，通过计算联合指数(CI)评估药物相互作用；运用实时定量PCR(qRT-PCR)检测caspase-3、ZEB1和β-catenin的mRNA表达变化。实验设计包含单药梯度浓度测试(白屈菜提取物50-555μM，奥沙利铂25-214μM)和1:1、1:5等不同比例组合方案，特别设置48小时给药后更换新鲜培养基继续培养48小时的观察流程，以模拟临床给药间隔。

3.1 白屈菜提取物单药效果
剂量依赖性实验显示，白屈菜提取物对OVACR3细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)为555μM。随着浓度升高，细胞存活率呈梯度下降，证实其具有显著抗增殖作用。

3.2 奥沙利铂单药效果
奥沙利铂单用时的IC₅₀为214μM，同样表现出剂量依赖性的生长抑制特性。值得注意的是，该浓度低于部分文献报道的耐药细胞系数据，提示OVACR3细胞对铂类具有一定敏感性。

3.3 协同效应验证
当两种药物以1:1比例(100μM白屈菜提取物+25μM奥沙利铂)联合时，产生惊人协同效果——CI值低至0.38106，两药的IC₅₀分别降至单独用药时的18%和11.7%。这种增效在1:5比例组合中同样显著(CI=0.7)，但1:1方案表现出更强的协同性。

3.4 分子机制解析
基因表达分析揭示：联合组ZEB1表达下调2.1倍，β-catenin降低1.8倍，而凋亡标志物caspase-3上调3.2倍。这表明白屈菜提取物可能通过抑制ZEB1介导的上皮间质转化(EMT)和Wnt/β-catenin通路，与奥沙利铂共同瓦解癌细胞的生存防御。

这项研究首次证实白屈菜提取物能显著增强卵巢癌细胞对奥沙利铂的敏感性，其协同机制涉及多靶点调控：既通过激活caspase-3促进凋亡，又抑制ZEB1/β-catenin信号网络来阻断EMT进程。特别值得关注的是，1:1药物组合使奥沙利铂有效浓度降低近90%，这为减少临床用药剂量、降低神经毒性风险提供了可能。尽管研究尚未在正常细胞验证安全性，且缺乏蛋白水平验证，但其揭示的"天然药物-化疗药"协同模式为克服铂类耐药开辟了新途径。未来研究可进一步探索白屈菜中特定生物碱(如chelidonine)的贡献，并开展体内实验验证这一联合策略的临床应用价值。