甲状腺癌病因新见解：跨组织转录组关联研究揭示TGFB2、SMAD3和SDCCAG8的致病机制

本研究通过整合TWAS（转录组关联研究）、FUSION和MAGMA等多组学方法，系统解析了甲状腺癌（TC）的遗传易感基因。研究人员发现TGFB2、SMAD3和SDCCAG8三个关键基因通过TGF-β通路等机制影响TC发生，其中TGFB2(rs1764705)和SMAD3(rs17293632)具有保护作用，而SDCCAG8(rs2490395)增加患病风险。该成果为TC精准诊疗提供了新靶点，发表于《Discover Oncology》。

　　

甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率近几十年持续攀升，但遗传机制尚未完全阐明。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出SLC45A3等风险位点，但这些变异如何通过基因调控影响疾病发生仍不清楚。尤其值得注意的是，不同病理类型（如PTC、FTC、PDTC和ATC）的预后差异显著，其中未分化癌（ATC）患者中位生存期不足8个月，凸显了探索其分子机制的紧迫性。

为破解这一难题，南京医科大学附属苏州医院（Gusu School, The Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University）的Yue Zhu、Yu Luo等研究者开展了一项开创性研究。团队采用跨组织转录组关联研究（TWAS）技术，整合GTEx v8数据库的54种组织eQTL数据，通过FUSION、MAGMA和FOCUS三重分析方法，首次系统揭示了TGFB2、SMAD3和SDCCAG8三个基因在甲状腺癌中的因果作用。该研究不仅发现了调控细胞周期（GOBP_CELL_CYCLE_PROCESS）和TGF-β通路（BIOCARTA_TGFB_PATHWAY）的关键靶点，更通过孟德尔随机化（MR）证实了这些基因与疾病风险的因果关系，相关成果发表在《Discover Oncology》上。

研究团队运用三大核心技术：1）基于GWAS Catalog数据（ID: GCST90399736）的TWAS分析，采用FUSION构建基因表达预测模型；2）通过共定位分析（coloc）检测GWAS与eQTL的共享信号，设定PP.H4>0.70为显著性阈值；3）利用TwoSampleMR包进行孟德尔随机化，筛选F>10的强工具变量。此外，还整合GSE165724等9个基因表达数据集，采用ESTIMATE算法评估肿瘤微环境特征。

FUSION结果
在单组织验证中发现37个显著关联基因（FDR<0.05），其中TGFB2表现出最强信号（TWAS.Z=-9.6，P=8.3×10^-22）。

条件联合分析
25个基因通过COJO验证为独立标记，如SMAD3（JOINT.Z=-7.6）和SDCCAG8（JOINT.Z=4.9），排除了连锁不平衡干扰。

MAGMA分析
34个基因在跨组织分析中显著，富集于有丝分裂纺锤体（GOCC_MITOTIC_SPINDLE）等通路。

精细定位
FOCUS软件锁定8个高置信基因（PIP>0.8），其中TGFB2（rs1764705）位于1号染色体216,243,634-218,705,513区间。

共定位与MR
TGFB2（PP4=0.998）和SMAD3（PP4=0.986）与TC风险呈负相关（OR=0.5和0.34），而SDCCAG8（PP4=0.841）增加风险（OR=1.27）。

肿瘤微环境
TGFB2在癌组织中高表达并提升基质评分，而SMAD3低表达组肿瘤纯度更高。

这项研究通过多维度分析揭示了TGFB2-SMAD3-SDCCAG8轴在甲状腺癌中的核心作用。特别值得注意的是，SMAD3作为TGF-β通路下游效应器，其表达降低可能通过影响MRE11-RAD50-NBS1复合物（DNA损伤修复关键蛋白）增强放疗敏感性，这为联合治疗提供了新思路。而SDCCAG8与纤毛发生（ciliogenesis）和Hedgehog信号通路的关联，则提示肿瘤代谢重编程的新机制。尽管存在人群局限性（仅基于欧洲数据），但该研究构建的遗传框架为开发针对不同病理亚型的精准诊疗策略奠定了理论基础。