SEC13在多种肿瘤中的表达特征、预后价值及白头翁调控机制的多组学与孟德尔随机化研究

本研究针对癌症诊断标志物匮乏和治疗方案有限的临床难题，聚焦SEC13基因在肿瘤能量代谢与核质转运中的调控作用。研究人员通过整合TCGA、GTEx等多组学数据，结合单细胞转录组和孟德尔随机化(MR)分析，系统评估了SEC13在33种癌症中的表达模式、预后价值及与化疗敏感性的关联，并首次揭示传统中药白头翁(PC)可能通过调控SEC13抑制肝癌进展。研究发现SEC13在膀胱癌(BLCA)、乳腺癌(BRCA)等11种肿瘤中显著高表达，与氧化磷酸化(OXPHOS)、mTORC1等促癌通路激活相关，且能预测肺鳞癌(LUSC)患者生存结局。该研究为开发新型肿瘤标志物和PC联合治疗方案提供了理论依据。

　　

癌症至今仍是全球健康的主要威胁之一，尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，但早期诊断标志物的缺乏和化疗耐药问题始终制约着临床疗效。在这个背景下，SEC13——这个原本默默无闻的核孔复合体组分蛋白，近年来因其在细胞能量代谢和囊泡运输中的双重作用逐渐走入研究者视野。更引人注目的是，传统中药白头翁(PC)在抗癌领域的表现令人惊喜，但其分子机制犹如蒙着面纱。这些未解之谜促使上海市黄浦区打浦桥社区卫生服务中心和上海泰坤中医医院的研究团队展开了一项跨越传统与现代医学的探索。

研究人员采用多组学联合作战策略：从TCGA和GTEx数据库调集33种癌症的基因表达数据，用单细胞测序解析肿瘤微环境中的SEC13分布，通过孟德尔随机化(MR)剥离关联性与因果性，最后用GSE190631基因芯片揭秘PC的调控网络。这支多学科交叉的研究团队在《Discover Oncology》发表的成果，为癌症诊疗带来了三重启示。

研究首先绘制了SEC13的"肿瘤地图"。如图2所示，SEC13在BLCA、BRCA等11种肿瘤中异常活跃，尤其在膀胱癌中突变频率高达7%。通过GSEA分析发现，这个蛋白可能是肿瘤细胞的"能量调度员"，它能同时激活OXPHOS和mTORC1两条代谢高速公路（图3），为癌细胞疯狂增殖提供动力。临床数据更显示，随着肿瘤TNM分期升级，SEC13表达水平也"水涨船高"，在肾癌KIRC患者中，高表达组5年生存率降低达40%（图5）。

单细胞分析揭开了SEC13的"社交圈"。如图12所示，它特别青睐癌症相关成纤维细胞(CAFs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，在胃癌细胞中，SEC13阳性群体表现出更强的代谢和线粒体活性（图12E）。这解释了为何SEC13高表达的肿瘤对阿法替尼等靶向药物格外"顽固"——药物敏感性分析显示其IC₅₀值与SEC13表达呈显著负相关（图7A）。

最富戏剧性的发现来自传统与现代的碰撞。基因芯片分析显示，PC处理后的肝癌细胞中SEC13表达发生显著波动（图9A），通过调控血管生成和上皮增殖相关通路（图9B），PC可能切断肿瘤的能量生命线。尽管MR分析未能证实SEC13与六种癌症的遗传因果关系（图11），但PC-SEC13调控轴的发现为中西医结合治疗开辟了新思路。

这项研究的价值在于构建了SEC13的"多维画像"：既是预后预警的"晴雨表"，又是化疗耐药的"风向标"，更是PC抗癌的"作用靶"。特别是发现SEC13在肿瘤微环境中的特异性分布，为开发微环境靶向药物提供了新靶点。虽然MR结果提示SEC13可能更多是癌症进展的"伴随现象"而非"始作俑者"，但其作为PC调控的关键节点，仍展现出广阔的转化医学前景。未来研究需要进一步解析PC活性成分如何精准"狙击"SEC13，以及这种调控是否具有肿瘤类型特异性。