UNC93B1作为乳腺癌免疫相关预后标志物的机制研究及其临床应用价值

本研究针对乳腺癌(BRCA)预后评估的临床需求，聚焦免疫相关基因UNC93B1，通过多组学分析揭示其通过调控Toll样受体(TLRs)信号通路和肿瘤微环境(TME)免疫浸润影响乳腺癌进展的分子机制。研究人员结合TCGA/GEO数据库挖掘、免疫细胞浸润分析(ssGSEA)和体外功能实验，证实UNC93B1高表达与不良预后显著相关，并通过激活TLR3/PD-1/CTLA4等免疫检查点促进肿瘤免疫逃逸，为乳腺癌免疫治疗提供新靶点。

　　

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其高度异质性和复杂的肿瘤微环境一直是临床治疗的难点。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)为三阴性乳腺癌带来希望，但响应率不足30%的现状凸显了寻找新生物标志物的紧迫性。电子科技大学基础与前沿科学研究院的研究团队发现，内质网跨膜蛋白UNC93B1在调控Toll样受体(TLRs)转运中起关键作用，但其在乳腺癌免疫微环境中的角色尚不明确。这项发表在《Discover Oncology》的研究，首次系统揭示了UNC93B1通过重塑免疫景观促进乳腺癌进展的机制。

研究采用多维度技术路线：基于TCGA和GEO数据库的1093例乳腺癌样本进行生物信息学分析；通过免疫组化(WB)验证10对临床样本的蛋白表达差异；利用siRNA基因沉默技术，在MDA-MB-231和SK-BR-3细胞系中开展功能实验(CCK-8/Transwell)；结合ImmPort数据库筛选的137个免疫相关基因，采用ssGSEA算法解析免疫细胞浸润特征。

3.1 免疫相关DEmRNA的获取
通过差异表达分析鉴定19,596个mRNA，与ImmPort数据库交叉获得137个关键基因，其中UNC93B1与免疫检查点表达呈最强正相关（图1B）。热图显示其与TLR信号通路基因共表达特征明显（图1C）。

3.2 UNC93B1高表达与不良预后显著相关
泛癌分析显示UNC93B1在乳腺癌组织表达显著高于正常组织（p<0.001）（图2A-D），GSE45827数据集验证此结果（图2E）。生存分析提示高表达组5年生存率降低40%（HR=1.603, p=0.004）（图3H），ROC曲线下面积达0.818（图3I）。

3.4 亚组生存预后分析
在T2期（HR=1.79）、N0期（HR=2.07）和HER2阴性（HR=2.41）患者中，UNC93B1的预后预测价值尤为突出（图4A-I）。多因素Cox回归证实其是独立风险因子（HR=2.309, p=0.005）（表3）。

3.5 UNC93B1的功能富集分析
GO分析显示UNC93B1显著富集于激素活性（GO:0005179）和丝氨酸内肽酶活性（GO:0004252）（表4）。GSEA揭示其与先天免疫系统（NES=2.12）、中性粒细胞脱颗粒（NES=1.98）等通路密切相关（图5C-D）。

3.6 UNC93B1的免疫浸润分析
ssGSEA显示高表达组中活化树突细胞(aDC)（p<0.001）和调节性T细胞(Treg)（p<0.001）浸润增加（图7A）。关键发现是其与PD-1（R=0.240）、CTLA4（R=0.177）等免疫检查点呈显著正相关（图7B-G）。

3.8 体外功能验证
siRNA沉默UNC93B1使癌细胞增殖率下降62%（p<0.001）（图9C-D），侵袭能力减弱3.2倍（图9G-H），Western blot证实其在癌组织的表达量是癌旁的2.8倍（图8A-B）。

这项研究首次阐明UNC93B1通过双重机制促进乳腺癌进展：一方面通过TLR3/NF-κB通路激活免疫抑制微环境，另一方面上调PD-1/CTLA4等检查点表达。其创新性体现在：① 将内质网蛋白功能与肿瘤免疫逃逸相联系；② 发现免疫细胞浸润特征可作为疗效预测标志物；③ 为TNBC（三阴性乳腺癌）的联合免疫治疗提供新靶点。未来研究可探索UNC93B1抑制剂与抗PD-1抗体的协同效应，推动精准免疫治疗策略的发展。