单细胞RNA测序揭示肺腺癌中细胞焦亡与铁死亡相关基因的预后价值及免疫调控机制

本研究针对肺腺癌(LUAD)高死亡率及治疗耐药性问题，通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和转录组数据，系统解析了细胞焦亡(PRGs)与铁死亡(FRGs)相关基因的表达特征。研究人员构建了包含CXCL2、SLC7A5等7个关键基因的预后模型，发现IL-17信号通路在高风险人群中的激活机制，并通过RNA-seq和qPCR验证了核心基因的差异表达。该研究为LUAD的精准免疫治疗提供了新靶点，发表于《Respiratory Research》。

　　

肺腺癌(LUAD)作为非小细胞肺癌的主要亚型，其高死亡率始终是临床面临的重大挑战。尽管手术和放化疗等技术不断进步，但肿瘤异质性和微环境复杂性导致治疗效果参差不齐。近年来，程序性细胞死亡方式——尤其是与炎症密切相关的细胞焦亡(pyroptosis)和铁死亡(ferroptosis)——被发现在肿瘤免疫调控中扮演关键角色。然而，这些死亡方式在LUAD单细胞层面的特征及其与预后的关联仍未被系统阐明。

湖州大学附属第一医院的研究团队在《Respiratory Research》发表的重要工作中，通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、批量转录组数据和临床信息，首次绘制了LUAD中细胞焦亡相关基因(PRGs)的单细胞图谱。研究采用GSE189357单细胞数据集进行高分辨率聚类分析，结合TCGA数据库的临床信息，构建了融合铁死亡相关基因的预后模型。实验部分通过RNA测序和qPCR对关键基因进行临床样本验证。

研究首先对9例LUAD样本的scRNA-seq数据进行质控和聚类，鉴定出17种细胞类型。通过AUCell算法量化发现，髓系树突状细胞和中性粒细胞表现出显著的细胞焦亡活性升高。差异表达的23个PRGs主要富集于炎症小体组装(inflammasome assembly)和NOD样受体信号通路(NOD-like receptor signaling pathway)。研究人员进一步筛选出与铁死亡相关的7个核心基因(CXCL2、SLC7A5、CAV1、IFNG、EPAS1、TNFAIP3、CYBB)，构建的风险评分模型在TCGA和GSE13213数据集中均显示出优异的预后预测能力(AUC>0.55)。

免疫微环境分析揭示，高风险组中CD8⁺T细胞浸润增加与IFNG表达呈正相关，而肥大细胞减少可能暗示免疫抑制状态。伪时间轨迹分析显示，CD8⁺T细胞在早期发育阶段显著增多。值得注意的是，EPAS1(HIF-2α)在LUAD中表现出与传统认知相反的抑癌作用，体现了基因功能的背景依赖性。

讨论部分强调，该研究首次在单细胞层面揭示了PRGs与FRGs的协同调控网络。CXCL2和IFNG的保护作用与SLC7A5、CAV1的促癌特性形成鲜明对比，这种异质性为靶向治疗带来挑战。研究局限性包括样本量较小和缺乏功能性实验验证，未来需要通过类器官模型和空间转录组技术进一步探索。该成果不仅为LUAD预后评估提供了新型生物标志物，更通过阐明IL-17信号通路与细胞死亡的关联，为开发联合免疫治疗策略奠定了理论基础。