沙漠来源真菌Talaromyces sp. HMT-8中新型多环类异戊二烯的发现及其作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂的抗糖尿病潜力

本研究针对2型糖尿病治疗靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，从内蒙古阿拉善沙漠土壤分离的真菌Talaromyces sp. HMT-8中鉴定了12个多环类异戊二烯化合物（含7个新结构talarines K-Q），其中化合物2(IC50=1.74 μM)和12(IC50=3.03 μM)展现出显著抑制活性。通过分子对接和酶动力学证实其竞争性结合机制，为天然来源PTP1B抑制剂开发提供了新骨架。

　　

在糖尿病治疗领域，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)因其通过去磷酸化作用负调控胰岛素和瘦素受体信号通路，成为备受关注的抗糖尿病靶点。然而，现有PTP1B抑制剂普遍存在选择性差、生物利用度低等问题，从天然产物中寻找新型抑制剂成为突破方向。类异戊二烯(Meroterpenoids)作为真菌次级代谢产物的重要家族，以其结构复杂性和生物活性多样性著称，但含卤素取代的成员尤为罕见。

河北师范大学生命科学学院的研究人员从内蒙古阿拉善沙漠土壤分离的真菌Talaromyces sp. HMT-8中，通过多维度色谱分离技术结合波谱解析，鉴定了12个多环类异戊二烯化合物，包括7个新结构talarines K-Q（1-7）和5个已知化合物（8-12）。其中化合物3、5、7因含氯取代基团，展现出罕见的卤代修饰特征。研究人员采用核磁共振(NMR)、高分辨质谱(HRESIMS)和电子圆二色谱(ECD)等技术，结合量子化学计算，精确解析了这些具有5-6个环系复杂结构的绝对构型。

关键技术方法
研究采用硅胶柱层析、反相HPLC分离技术从真菌发酵提取物中纯化化合物；通过NMR（含¹H-¹H COSY、HMBC、NOESY）、HRESIMS和ECD确定结构；使用p-NPP底物法测定PTP1B抑制活性；结合Lineweaver-Burk双倒数绘图和AutoDock分子对接阐明作用机制。

研究结果

1. 结构解析：新化合物1-7均含异香豆素核心与倍半萜单元构成的杂合骨架。其中化合物3、5、7的氯代位点分别位于C-19、C-5和C-15，DP4+概率分析结合ECD计算确证了其绝对构型（如化合物3为8R,12S,13R,14R,19R）。

2. 生物活性：五环结构的化合物1-4和12（IC₅₀ 1.74-17.60 μM）活性显著优于含过氧桥的化合物6-11。最具潜力的化合物2通过氢键（ARG169/LYS103）和疏水作用（TRP100）结合PTP1B催化口袋，ΔG=-8.0 kcal/mol。

3. 作用机制：酶动力学显示化合物2和12的K_m值随浓度增加而升高（2：6.82→22.13 μM），V_max不变，证实为竞争性抑制剂。

结论与意义
该研究首次报道了沙漠来源Talaromyces真菌产出的氯代多环类异戊二烯，拓展了天然卤代产物的结构多样性。化合物2的抑制活性（1.74 μM）接近阳性对照钒酸钠（0.83 μM），且具有明确的竞争性抑制机制，为开发新型PTP1B靶向抗糖尿病药物提供了先导化合物。研究成果发表于《Natural Products and Bioprospecting》，不仅为天然产物化学库增添了新成员，也为代谢性疾病治疗策略提供了新思路。