淀粉样蛋白斑块相关小胶质细胞驱动阿尔茨海默病中TSPO上调的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中神经炎症标志物TSPO(转运蛋白18kDa)上调的机制不明问题，通过5XFAD转基因小鼠模型和PSEN1-E280A突变AD患者脑组织研究，首次揭示TSPO上调由接触Aβ斑块的小胶质细胞驱动，且该现象最早出现在海马下托区。研究证实TSPO是AD早期神经炎症的生物标志物，为TSPO-PET成像和靶向治疗提供了重要理论依据。

　　

在探索阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)发病机制的过程中，神经炎症一直被认为是推动疾病进展的关键因素。其中，转运蛋白18kDa(Translocator protein 18kDA, TSPO)作为神经炎症的分子标志物，在AD患者脑部呈现显著上调，但其在AD病理生理学中的具体作用和细胞来源仍不明确。这一知识空白严重限制了TSPO正电子发射断层扫描(Positron emission tomography, PET)成像技术在AD诊断和治疗监测中的应用价值。

来自佛罗里达国际大学(Florida International University)Robert Stempel公共卫生与社会工作学院环境健康科学系的Daniel A.Martinez-Perez等研究人员开展了一项开创性研究。他们采用5XFAD转基因小鼠模型和携带PSEN1-E280A突变(又称"Paisa突变")的早发型家族性AD患者脑组织，系统研究了TSPO在AD中的时空表达特征及其细胞来源。这项研究成果发表在神经病理学领域顶级期刊《Acta Neuropathologica》上。

研究人员运用了多项关键技术：通过定量放射自显影技术检测脑区特异性TSPO表达水平；采用四重免疫荧光标记结合共聚焦显微镜成像分析TSPO的细胞定位；使用Barnes迷宫等行为学测试评估认知功能；通过免疫组化定量Aβ斑块负荷；并检测血清Aβ_1-42/Aβ_1-40比值和神经丝轻链(Neurofilament light chain, Nfl)水平作为AD病理和神经退行性变的生物标志物。

研究结果部分，"年龄和性别依赖的行为缺陷和整体健康状况"显示，5XFAD雌性小鼠在7月龄时即出现空间学习能力缺陷，而雄性小鼠直到12月龄才表现出认知障碍。在"脑Aβ斑块定量分析"中发现，海马下托区是Aβ聚集最早出现的脑区，在1.5月龄的5XFAD小鼠中即可检测到，且与血清Aβ_1-42/Aβ_1-40比值升高同步，远早于血清Nfl水平上升和认知功能下降。

"5XFAD小鼠脑中TSPO水平呈年龄、性别和脑区依赖性增加"部分揭示，TSPO水平最早在1.5月龄的5XFAD小鼠海马下托区升高，随后以脑区特异性方式扩展到其他区域。雄性小鼠海马区TSPO在1.5月龄即增加，而雌性小鼠则延迟到3月龄。"TSPO反应的细胞来源"通过四重免疫荧光证实，TSPO上调主要由接触Aβ斑块的小胶质细胞驱动，这些细胞比未接触斑块的小胶质细胞表达更高水平的TSPO，而星形胶质细胞虽然高度活化但并不贡献TSPO信号增加。

"PSEN1-E280A突变AD患者死后脑组织研究"验证了小鼠模型的结果，在人类AD脑组织中也观察到TSPO增加主要由斑块相关小胶质细胞所致。通过Imaris图像分析软件定量显示，接触Aβ斑块的小胶质细胞中TSPO体积显著高于未接触斑块的小胶质细胞。

这项研究得出几个重要结论：首先，TSPO是AD早期神经炎症的生物标志物，其上调最早发生在海马下托区，与Aβ聚集和血清Aβ_1-42/Aβ_1-40比值升高同步。其次，TSPO增加反映了具有高TSPO含量的Aβ斑块相关小胶质细胞的扩张，这类小胶质细胞亚型可能促进AD病理进展、神经退行性变和认知衰退。最后，研究强调海马下托区应成为未来TSPO-PET成像研究的重点区域。

该研究的科学意义在于首次明确了AD中TSPO上调的细胞机制和时空特征，为TSPO-PET成像结果的解释提供了理论基础。同时，发现高TSPO表达的斑块相关小胶质细胞可能是AD治疗的潜在靶点，为开发基于TSPO配体的神经炎症调控策略指明了方向。这些发现将推动AD早期诊断和靶向干预的发展，对理解AD发病机制和开发新型治疗手段具有重要价值。