综述：子宫内膜异位症的免疫病理学见解：从研究进展到未来治疗

这篇综述系统阐述了子宫内膜异位症（Endometriosis）作为慢性妇科疾病的免疫病理机制，揭示了先天性和适应性免疫系统中免疫细胞（如M2样巨噬细胞、NK细胞、DC细胞）功能紊乱与炎症微环境形成的关联，探讨了免疫检查点（ICPs）介导的免疫逃逸机制，并展望了基于免疫细胞疗法、细胞因子靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）的新型治疗策略。文章特别强调了子宫内膜异位症相关炎症对女性生育力（从卵巢功能到妊娠结局）的多阶段影响。

　　

引言

子宫内膜异位症是困扰育龄女性的慢性炎症性疾病，其经典定义"子宫外存在子宫内膜样组织"已不足以解释其复杂的多系统参与病理机制。免疫异常作为该疾病的标志性特征，涉及先天性和适应性免疫系统的双重失调，形成兼具炎症性和免疫抑制性的独特微环境。

先天性免疫细胞在子宫内膜异位症中的作用

巨噬细胞呈现动态表型转换：早期以M1样促炎表型为主，晚期则转变为M2样促修复表型。TET3过表达的疾病相关巨噬细胞（DAMs）通过分泌VEGFA、NGF和TGF-β₁促进病灶血管生成、神经浸润和纤维化。动物实验证实，M2样巨噬细胞输注会加重病灶生长，而CD206⁺细胞清除可显著缩小病灶。

NK细胞功能受抑制性受体（KIR2DL1、CD94/NKG2A）过度激活影响，细胞毒性降低40-60%。病灶高表达的HLA-E和HLA-G通过与NK细胞表面受体结合，形成"伪自体"保护机制。血小板包裹病灶进一步下调NKG2D配体表达，加剧免疫逃逸。

树突状细胞（DC）呈现成熟障碍特征：子宫内膜异位症患者腹腔液中CD206⁺FceRIα⁺未成熟DC增加2-3倍，通过诱导T细胞耐受促进病灶存活。单细胞测序发现病灶中MSR1⁺DC亚群高表达免疫调节基因MRC1和VSIG4。

粒细胞与肥大细胞通过特殊方式参与病理过程：中性粒细胞释放的NETs促进局部炎症，嗜酸性粒细胞脱颗粒释放嗜酸细胞活化趋化因子（eotaxin），肥大细胞与雌激素形成正反馈循环。外周血嗜碱性粒细胞计数与III/IV期疾病严重度呈正相关。

适应性免疫细胞异常

T细胞出现Th1/Th2失衡和Th17/Treg比例失调。病灶中FOXP3⁺Treg细胞增加但功能亚群aTreg减少，而IL-10⁺Th17细胞随疾病进展逐渐增多。CD8⁺T细胞因PD-1/CTLA-4等免疫检查点（ICPs）过度表达呈现耗竭状态，细胞毒性降低50%以上。

B细胞异常活化表现为BCL6基因过表达和自身抗体（抗p53等）产生。分泌的IL-10和IL-35形成免疫抑制微环境，动物模型中B细胞抑制剂（如ibrutinib）可使病灶缩小30-40%。

子宫内膜异位症相关炎症对生育力的影响

1. 卵巢功能：子宫内膜囊肿内高铁环境（200μmol/L）诱发氧化应激，使卵泡液ROS水平升高2倍，导致卵母细胞质量下降。
2. 受精障碍：盆腔炎症微环境使精子活力降低40%，小鼠实验显示患者腹腔液使受精卵凋亡率增加3倍。
3. 子宫内膜容受性：分泌期子宫内膜中M1巨噬细胞增加，dNK细胞毒性异常升高，HOXA10基因超甲基化导致着床窗期基质细胞蜕膜化障碍。
4. 妊娠并发症：深部浸润型患者发生胎盘前置（OR=3.2）和早产（RR=1.8）风险显著增加，与慢性炎症状态密切相关。

免疫治疗靶点展望

1. 免疫细胞疗法：靶向清除TET3⁺DAMs可使小鼠病灶缩小60%；NK细胞抑制性受体阻断剂恢复细胞毒性。
2. 免疫检查点抑制剂：抗PD-L1使动物模型病灶减小55%，抗CTLA-4降低纤维化程度40%。
3. 细胞因子靶向治疗：抗VEGF（贝伐单抗）和抗TGF-β₁可分别抑制血管生成和纤维化。
4. 传统治疗的免疫调节作用：孕激素通过下调MCP-1使巨噬细胞浸润减少30%，GnRH激动剂降低IL-6等促炎因子水平。

现有治疗中，非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制COX-2/VEGF双重通路发挥作用，而维生素B/E和针灸等辅助疗法可改善氧化应激指标20-30%。未来需开展阶段分层的临床试验，重点评估免疫治疗对生育功能的改善效果。