综述：妊娠期巨噬细胞时钟：蜕膜巨噬细胞的昼夜节律与代谢调控

这篇综述创新性提出"妊娠期巨噬细胞时钟"概念，系统阐述分子时钟（Molecular Clock）与细胞代谢如何协同调控巨噬细胞在妊娠各阶段的功能。重点解析昼夜节律调控巨噬细胞的分子机制，以及松果体激素与妊娠过程的关联，揭示这些通路在胚胎植入、螺旋动脉重塑（Spiral Artery Remodeling）、胎儿耐受和分娩启动中的关键作用。特别指出轮班工作和人工光照等环境因素可能通过破坏巨噬细胞昼夜节律（Circadian Misalignment）和代谢稳态（如糖酵解Glycolysis、氧化磷酸化OXPHOS和脂肪酸代谢紊乱），导致复发性流产、子痫前期和早产等妊娠并发症。

　　

妊娠免疫调控的时序密码

在生命孕育的复杂交响曲中，巨噬细胞如同精准的节拍器，其功能活动呈现显著的昼夜波动。最新研究揭示，蜕膜巨噬细胞（Decidual Macrophage）通过核心时钟基因（Clock、Bmal1等）与代谢途径的协同作用，形成独特的"妊娠期巨噬细胞时钟"。这种时空特异性调控网络贯穿妊娠全程：在植入期促进子宫上皮修饰，在胎盘发育期驱动螺旋动脉重塑（Spiral Artery Remodeling），在妊娠中期维持免疫耐受，最终在分娩期触发炎症反应。

松果体-时钟-代谢轴

松果体分泌的褪黑素（Melatonin）作为关键 Zeitgeber（授时因子），通过结合巨噬细胞MT₁/MT₂受体调控NF-κB等炎症通路。有趣的是，妊娠期巨噬细胞呈现代谢灵活性（Metabolic Plasticity）：

• 植入期：偏好糖酵解（Glycolysis）支持促炎表型
• 妊娠中期：转向氧化磷酸化（OXPHOS）促进抗炎状态
• 分娩期：脂肪酸氧化（FAO）增强驱动炎症启动

环境干扰与妊娠风险

临床数据显示，轮班工作孕妇发生子痫前期的风险增加2.3倍。动物实验证实，持续光照会破坏巨噬细胞Rev-erbα表达，导致子宫自然杀伤细胞（uNK）异常活化。代谢紊乱同样危险——高脂饮食小鼠模型显示，巨噬细胞PPARγ信号受损会引发螺旋动脉重塑障碍，胎盘灌注减少达40%。

时空医学的新机遇

通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）已鉴定出CD45⁺CD11b⁺Tim-4⁺妊娠特异性巨噬细胞亚群，其节律基因表达谱可作为早产预测标志物。靶向时钟基因的小分子调节剂（如KL001针对CRY蛋白）在动物模型中使流产率降低67%，为妊娠并发症治疗开辟新途径。

未来展望

深入解析巨噬细胞时空调控网络，将推动" chrono-immunotherapy"（时序免疫治疗）在生殖医学中的应用。通过智能穿戴设备监测孕妇昼夜节律参数，结合代谢组学分析，有望建立妊娠并发症的早期预警系统，实现精准干预。