综述：干扰素在肝脏疾病中的研究进展

这篇综述系统阐述了干扰素(IFNs)在肝脏疾病中的多效性作用机制及治疗价值，涵盖I/II/III型IFNs的结构差异、PRR(TLR/RLR/cGAS-STING)调控网络及其在病毒性肝炎(如HBV/HCV)、代谢性肝病(NAFLD/ALD)、肝纤维化和肝癌(HCC)中的双向调控作用，特别强调IFN-α通过JAK-STAT通路抑制病毒复制，而IFN-β通过STAT1-IRF9促进NETs加重NAFLD的创新发现，为精准治疗提供新靶点。

　　

干扰素的分类与结构特征

干扰素家族根据结构和功能分为三型：I型(含13种IFN-α亚型及IFN-β/ε/κ/ω/τ)、II型(仅IFN-γ)和III型(IFN-λ1-4)。结构上，I型IFN呈现四螺旋束拓扑结构，其AB环多态性决定受体IFNAR结合差异——IFN-β对IFNAR1的亲和力比IFN-α高50倍。II型IFN-γ为同源二聚体，通过A/B螺旋与IFNGR结合激活细胞免疫。III型IFN-λ具有独特的六螺旋构象，其F螺旋弯曲类似IL-10家族，通过IFNLR1/IL10RB受体限制黏膜免疫反应。

干扰素的调控机制

IFN生成受模式识别受体(PRR)精密调控：

1. TLR通路：TLR3/4/7/8/9通过MyD88/TRIF衔接蛋白激活IRF3/7，驱动IFN-I合成。TLR4在NAFLD中呈现双重调控——加剧脂肪变但减轻纤维化。
2. RLR通路：RIG-I/MDA5识别病毒RNA后通过MAVS激活IRF3/7和NF-κB。临床II期试验证实RIG-I激动剂Inarigivir可降低HBV DNA和HBsAg水平。
3. cGAS-STING轴：感知异常dsDNA后合成cGAMP，通过TBK1-IRF3诱导IFN-I。该通路在NAFLD中通过促进肝细胞衰老加剧炎症。

病毒性肝炎中的双重博弈

在慢性HBV感染中，IFN-α通过JAK-STAT激活ISG(如SAMD4A/MX2)抑制cccDNA转录，而Peg-IFN-α与核苷类似物联用可提高HBsAg清除率。值得注意的是，IFN-λ相较IFN-α不良反应更少，其IIb期试验显示能增强NK细胞杀伤功能。HCV则通过诱导MAVS K48泛素化降解逃逸RLR-IFN应答。HDV感染中，IFN-β通过TRAIL/TRAIL-R2轴激活NK细胞清除感染肝细胞。

代谢性肝病的炎症风暴

NAFLD微环境中，IFN-β通过STAT1-IRF9促进中性粒细胞释放NETs，后者通过TLR4-MyD88-NF-κB将CD4⁺T细胞极化为免疫抑制性Treg，削弱CD8⁺T细胞抗肿瘤监视。相反，ALD中酒精抑制IFN-α/β信号关键元件(IRF7/STAT1)，而肝细胞源性IFN-β通过旁分泌诱导单核细胞分泌IL-10减轻炎症。

肝纤维化的分子剪刀

IFN-I通过TLR7-IRF7轴上调Kupffer细胞的IL-1Ra，拮抗IL-1β促纤维化作用。IFN-β直接抑制Col1a1/Timp1表达，而IFN-γ通过STAT1促进HSC凋亡。基因层面，IFNL3 rs12979860多态性与纤维化进展显著相关——CC基因型患者更易发生晚期炎症。

肝癌免疫治疗的催化剂

在HCC中，IFN-α通过诱导SAMD9L/TRAIL等抑癌因子抑制增殖，并重塑免疫微环境：抑制HIF1α糖酵解通路可增强CD27⁺CD8⁺T细胞抗PD-1疗效。单中心研究显示，Peg-IFN-α2b通过下调VEGF抑制肿瘤血管生成，并逆转E-cadherin缺失导致的转移表型。

未来展望

新兴技术如二代测序(NGS)可解析IFNL3多态性等生物标志物，指导个体化治疗。靶向IFN-NETs轴或联合免疫检查点抑制剂，有望突破当前肝病治疗瓶颈。