神经元α1-肾上腺素能受体通过STING/NF-κB/NLRP3通路调控tau蛋白病变和神经炎症的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中神经炎症与tau蛋白病变的关联，揭示了神经元α1-肾上腺素能受体(ADRA1)通过CXCR4异源二聚体触发钙离子超载，进而激活STING/NF-κB/NLRP3信号通路的关键机制。研究人员通过3xTg-AD小鼠模型和体外实验证实，ADRA1敲减可改善认知功能并抑制神经退行性病变，为AD治疗提供了新靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)的发病机制始终是科学家们攻坚的重点。这种以记忆丧失和认知衰退为特征的疾病，其背后隐藏着两大病理标志：β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块的异常沉积和tau蛋白的过度磷酸化。近年来，越来越多的证据表明，神经炎症在AD的发生发展中扮演着关键角色。然而，神经元自身如何参与这一炎症过程，特别是通过何种分子机制调控tau蛋白病变和神经炎症，仍然是悬而未决的科学难题。

贵州医科大学教育部地方病与民族病重点实验室的研究团队在《Journal of Neuroinflammation》发表的最新研究中，首次揭示了神经元α₁-肾上腺素能受体(ADRA1)通过STING/NF-κB/NLRP3信号通路调控AD病理进程的分子机制。这项研究不仅为理解AD的发病机制提供了新视角，更为开发靶向ADRA1的治疗策略奠定了理论基础。

研究人员采用了多项关键技术方法：通过AAV病毒载体在3xTg-AD小鼠中进行神经元特异性ADRA1基因敲减和过表达；利用Morris水迷宫和Y迷宫评估认知功能；采用Western blot和免疫组化分析tau蛋白磷酸化水平；通过共聚焦显微镜观察钙离子动态变化；运用分子对接和免疫共沉淀验证ADRA1-CXCR4相互作用；建立Aβ₄₂刺激的SH-SY5Y细胞和过表达人tau蛋白的细胞模型。

ADRA1作为AD风险基因的作用
研究发现10月龄3xTg-AD小鼠海马区神经元ADRA1表达显著升高，且在Aβ₄₂寡聚体刺激的SH-SY5Y细胞和过表达人tau蛋白的细胞中同样观察到ADRA1上调。这一发现首次将ADRA1确立为AD病理过程中的关键风险因子。

神经元ADRA1敲减改善认知功能
通过AAV-shADRA1介导的神经元特异性敲减，3xTg-AD小鼠在Morris水迷宫测试中表现出显著改善的空间学习记忆能力，Y迷宫实验也显示其探索行为恢复正常。值得注意的是，ADRA1敲减对野生型小鼠认知功能无影响，表明其干预具有病理特异性。

ADRA1敲减缓解tau蛋白病变和神经元损伤
研究显示ADRA1敲减显著降低了多种tau蛋白磷酸化位点(p-Tau^S396、p-Tau^202/205等)的表达，同时恢复了突触可塑性标记物PSD95和SNAP25的水平。高尔基染色进一步证实ADRA1敲减促进了神经元树突复杂性和脊柱密度的恢复。

STING/NF-κB/NLRP3通路的关键作用
机制研究表明，ADRA1通过与CXCR4形成异源二聚体，触发内质网钙离子释放，导致胞质Ca²⁺超载。这一过程促进了STING从内质网向高尔基体的转位，进而激活NF-κB和NLRP3炎症小体，最终驱动tau蛋白病变和神经炎症。

ADRA1过表达的病理效应
在野生型小鼠中过表达ADRA1可重现AD样病理表型，包括tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和认知功能障碍，进一步验证了ADRA1在AD发病中的核心作用。

这项研究的突破性发现在于首次阐明了神经元ADRA1通过钙离子-STING-NF-κB/NLRP3轴调控AD病理进程的完整机制。从转化医学角度看，该研究为开发靶向ADRA1的小分子抑制剂提供了强有力理论依据。特别值得注意的是，临床常用的ADRA1拮抗剂如特拉唑嗪(Terazosin)在该研究中显示出显著的神经保护作用，提示老药新用的潜在治疗策略。

研究还揭示了ADRA1-CXCR4异源二聚体这一全新的药物靶点。通过双靶点干预策略（同时靶向ADRA1和CXCR4），可能实现对AD病理过程的协同调控。此外，STING通路在神经元中的发现拓展了我们对神经免疫调控的认识，为理解其他tau蛋白病变相关疾病（如额颞叶痴呆）的机制提供了新思路。

这项研究不仅深化了对AD发病机制的理解，更重要的是开辟了多条潜在的治疗途径。未来研究可进一步探索：1）ADRA1特异性拮抗剂的设计优化；2）钙离子-STING轴在不同AD亚型中的作用；3）ADRA1-CXCR4二聚体的结构生物学特征。这些方向的研究将推动AD精准治疗的发展，为攻克这一世纪顽疾带来新希望。