DNMT1通过SOX21启动子高甲基化上调CKS2表达促进胃癌进展的分子机制研究

本研究针对胃癌(GC)中SOX21转录因子异常低表达的分子机制及其功能展开深入探索。研究人员通过多组学分析发现DNMT1介导的SOX21启动子高甲基化可解除其对下游癌基因CKS2的转录抑制，进而促进胃癌细胞增殖、迁移并抑制凋亡。该研究首次揭示DNMT1/SOX21/CKS2调控轴在胃癌发生发展中的关键作用，为开发新型表观遗传治疗靶点提供理论依据。

　　

胃癌作为全球第五大高发恶性肿瘤，其五年生存率仍不足30%，寻找有效的治疗靶点迫在眉睫。近年来研究发现，SOX家族转录因子在肿瘤发生发展中扮演重要角色，但SOX21在胃癌中的作用机制尚不明确。安徽医科大学附属滁州医院的研究团队在《BMC Cancer》发表的研究成果，系统揭示了DNMT1通过表观遗传调控SOX21-CKS2轴促进胃癌进展的分子机制。

研究人员整合GEO数据库分析、临床样本验证和功能实验，采用RT-qPCR、Western blot、CCK-8、EdU染色、Transwell实验等技术，结合裸鼠移植瘤模型，对13例胃癌患者的癌与癌旁组织进行多维度分析。通过ChIP和双荧光素酶报告基因验证靶点关系，qMSP检测甲基化水平，构建基因敲低和过表达细胞模型进行功能回复实验。

SOX21在胃癌中低表达并具有抑癌功能
通过分析GSE13911等三个GEO数据集和TCGA数据，发现SOX21在胃癌组织和细胞系中显著低表达。过表达SOX21可抑制AGS和NCI-N87细胞的增殖（CCK-8和EdU实验）、迁移（伤口愈合实验）和侵袭（Transwell实验），并促进细胞凋亡（TUNEL检测）。裸鼠实验证实SOX21过表达使肿瘤体积缩小42%，重量减轻50%，Ki67表达下降而cleaved-caspase-3表达升高。

CKS2是SOX21的直接转录靶点
生物信息学预测和实验验证发现，SOX21通过结合CKS2启动子区（ChIP实验）抑制其转录活性（荧光素酶活性降低60%）。临床样本显示CKS2在胃癌组织高表达，与SOX21呈负相关（r=-0.68）。功能回复实验证实，过表达CKS2可逆转SOX21对胃癌细胞恶性表型的抑制作用。

DNMT1介导SOX21启动子高甲基化
MethPrimer预测发现SOX21启动子区存在CpG岛，qMSP检测显示胃癌细胞中甲基化水平达75%。DNMT1在胃癌组织高表达（Western blot），其敲除使SOX21启动子甲基化降低40%（sh-DNMT1#2组），mRNA表达恢复2.3倍。ChIP证实DNMT1直接结合SOX21启动子，双荧光素酶实验显示DNMT1敲除使SOX21启动子活性增强3.1倍。

DNMT1/SOX21/CKS2调控轴的临床意义
在动物模型中，同时敲除DNMT1和SOX21的肿瘤体积比单敲DNMT1组大35%，证实SOX21是DNMT1下游的关键效应分子。该研究首次阐明DNMT1通过高甲基化沉默SOX21，解除其对CKS2的转录抑制，从而促进胃癌进展的完整机制。

这项研究不仅为胃癌表观遗传调控提供了新见解，更重要的是揭示了DNMT1抑制剂联合CKS2靶向治疗的潜在价值。由于DNMT1在多种癌症中异常活化，该调控轴的发现可能对其他恶性肿瘤治疗也有借鉴意义。研究人员建议未来可开发特异性靶向DNMT1/SOX21相互作用的小分子化合物，为胃癌精准治疗提供新策略。