综述：细胞外囊泡来源的microRNA在器官纤维化中的作用及其对关节纤维化治疗的启示

这篇综述系统梳理了细胞外囊泡(EVs)携带的microRNA(miRNA/miR)在器官纤维化中的调控机制，重点分析了let-7、miR-26/29/146等8个miRNA家族通过TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin等通路调控肌成纤维细胞分化的作用，为开发非侵入性关节纤维化(AF)治疗策略提供了新思路。

　　

细胞外囊泡中的microRNA：对抗关节纤维化的新武器

在关节损伤后的康复过程中，约300万美国患者每年遭受关节纤维化(AF)困扰——这种因关节内外纤维组织过度增生导致的运动受限疾病，目前手术干预后复发率居高不下。最新研究表明，直径30-150nm的外泌体作为细胞间通讯的关键媒介，其携带的microRNA(miRNA/miR)可能成为突破治疗瓶颈的新选择。

抗纤维化明星分子

let-7家族成员（除let-7i-5p外）通过抑制TGF-βR1/FoxM1/Smad3通路，显著降低肺纤维化模型中I型胶原(Col1)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达。在硅肺病模型里，人脐带间充质干细胞(HUMSCs)分泌的外泌体miR-26a-5p通过阻断ADAM17/Notch信号轴，有效抑制上皮-间质转化(EMT)。

miR-29家族表现尤为亮眼：骨髓间充质干细胞(BMSCs)来源的外泌体miR-29b-3p通过靶向FZD6受体，使特发性肺纤维化(IPF)小鼠的胶原沉积减少40%。在心肌梗死模型中，经微针贴片递送的miR-29b可使心脏纤维化面积缩小2.3倍。

促纤维化关键靶点

miR-21被证实是纤维化的"加速器"。在香烟烟雾诱导的肺纤维化中，miR-21通过PTEN/Akt通路促进糖酵解依赖性肌成纤维细胞分化，使胶原分泌量增加1.8倍。值得注意的是，低表达miR-21a-3p的HUMSCs外泌体可使肌腱粘连发生率降低67%。

治疗策略展望

基于现有证据，抗纤维化miRNA的递送可采取两种策略：

1. 直接使用天然富含治疗性miRNA的干细胞外泌体（如BMSCs来源含miR-29的外泌体）
2. 工程化改造外泌体，通过表面修饰靶向肽（如狂犬病毒糖蛋白肽）提高递送效率

需要特别关注的是miRNA的"语境依赖性"——例如miR-181家族在肝脏中表现抗纤维化作用，但在肾脏缺血再灌注模型中却促进纤维化。这种器官特异性效应提示AF治疗需开展关节局部研究。

未来挑战包括开发维持关节腔药物浓度的递送系统（如可注射水凝胶），以及探索miRNA组合疗法（如let-7+miR-29联合用药）的协同效应。随着外泌体分离技术和基因编辑工具的进步，基于miRNA的精准抗纤维化治疗有望在未来5年内进入临床转化阶段。