综述：酮体在心血管疾病中的作用：以血管系统为治疗靶点

这篇综述系统阐述了酮体（KBs）在心血管疾病（CVD）治疗中的多效性作用，重点聚焦其对血管系统的保护机制。通过总结临床前和临床证据，揭示了酮体通过降低全身血管阻力（SVR）、改善内皮功能、促进血管新生等途径，在心力衰竭（HF）、肺动脉高压（PH）和心肌缺血等疾病中发挥的协同代谢与非代谢（如抗炎、抗氧化）作用，为开发新型心血管疗法提供了理论依据。

　　

酮体在心血管疾病中的血管保护作用

酮体的代谢与多效性功能

酮体（KBs）包括乙酰乙酸（AcAc）、D-β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮，在代谢应激状态下由肝脏合成。传统观点认为其仅是心肌能量替代来源，但近年研究发现，酮体通过表观遗传修饰（如β-羟基丁酰化）和信号通路调控（如抑制HDACs、激活GPR109A）发挥抗炎、抗氧化和血管舒张等作用。例如，β-OHB通过抑制NLRP3炎症小体减轻心肌缺血再灌注损伤，并通过β-羟基丁酰化组蛋白H3K9促进血管内皮生长因子（VEGF）表达，从而增强血管新生。

酮体对血管生理的调控

系统性血管阻力（SVR）：临床研究显示，急性β-OHB输注可使HFrEF患者SVR降低5.6 WU，心输出量（CO）增加2 L/min，且不引起低血压或心动过速。猪模型实验进一步证实，L-β-OHB（非代谢型）的血管舒张效应强于D-β-OHB，提示其作用独立于能量代谢。
冠状动脉血流：β-OHB（3 mmol/L）可舒张离体猪冠状动脉，但小鼠实验中需依赖心肌细胞BDH1酶活性，表明种属差异。健康人摄入酮酯后，冠状动脉血流增加29%，而HF患者效果与基线射血分数（EF）相关。
肺动脉阻力（PVR）：β-OHB输注使PH患者PVR降低1.3 WU，其机制可能与直接舒张肺动脉平滑肌有关。

内皮与微血管功能修复

酮体通过多种途径改善内皮功能障碍：

1. 抗氧化：β-OHB抑制HDAC3，上调紧密连接蛋白Claudin-5，减轻糖尿病相关微血管渗漏。
2. 促血管新生：在心肌梗死模型中，β-OHB通过β-羟基丁酰化PHD2增强HIF-1α-VEGF通路，促进梗死周边区毛细血管密度增加。
3. 淋巴管生成：酮体饮食可加速淋巴引流，缓解心衰相关水肿。

抗动脉粥样硬化与血管钙化

酮体通过激活巨噬细胞GPR109A受体抑制胆固醇外流，减少动脉斑块负荷（小鼠模型斑块减少40%）。在慢性肾病模型中，1,3-丁二醇通过抑制HDAC9-NF-κB通路阻断血管平滑肌细胞（VSMCs）钙化。

临床转化挑战与前景

尽管酮酯（KEs）在短期试验中耐受性良好（如HFpEF患者2周治疗SVR降低0.8 WU），但长期应用仍需解决口感差、潜在胃肠道反应等问题。未来研究需明确代谢与非代谢效应的贡献比例，并探索新型缓释制剂以实现持续酮症。

（注：全文内容均基于原文实验数据，未添加非文献支持结论）