基于FAERS数据库的药物性肝窦阻塞综合征真实世界药物警戒研究

为解决药物性肝窦阻塞综合征(SOS)风险识别不足的问题，研究人员通过分析FDA不良事件报告系统(FAERS)2004-2022年数据，采用报告比值比(ROR)和比例报告比(PRR)方法，首次系统鉴定出奥沙利铂、白消安等50种高风险药物，其中28种为LiverTox?未收录的新风险信号，为临床用药安全监测提供重要依据。

　　

肝窦阻塞综合征（Sinusoidal Obstruction Syndrome, SOS）是一种罕见但致死率高达80%的严重药物不良反应，尤其在造血干细胞移植（HSCT）患者中发生率可达5%。随着新型抗肿瘤药物和免疫调节剂的广泛应用，传统临床研究因样本量限制难以全面评估药物相关性风险，导致临床识别和预防面临重大挑战。

山东大学齐鲁医院药学部的研究团队创新性地利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）2004-2022年的千万级数据，通过OpenVigil 2.1工具提取1976例SOS报告，采用报告比值比（ROR）和比例报告比（PRR）两种国际公认的药物警戒算法，首次在全球范围内系统绘制了药物性SOS的风险图谱。这项开创性研究发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》，为临床用药安全树立了新标杆。

研究团队运用三大关键技术：1) 基于MedDRA V24.0标准术语的数据挖掘；2) 采用ROR（要求病例数≥3且95%CI下限>1）和PRR（病例数≥3、PRR≥2、χ²≥4）双重信号检测标准；3) 与LiverTox?数据库进行交叉验证。研究对象覆盖美国、日本等全球多国报告病例，平均年龄33.1±25.6岁，男性占比41.5%。

主要研究发现：

1. 临床特征分析：SOS相关死亡占26.6%，白消安致死病例最多（68例）。男性患者更易发生SOS及死亡结局，与既往儿童研究结论相反。

2. 高风险药物鉴定：

   • 奥沙利铂报告数最多（170例），但硫鸟嘌呤（tioguanine）风险信号最强（ROR=2099.63）
   • 前五大高风险药物：硫鸟嘌呤、奥英妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）、吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin）、白消安、放线菌素D

3. 新风险信号发现：50种高风险药物中，28种（ROR标准）未在LiverTox?收录，包括氟达拉滨、培门冬酶等17种抗肿瘤药和伏立康唑等6种抗感染药。

4. 机制关联性：

   • 烷化剂（奥沙利铂、白消安）通过肝窦内皮细胞毒性导致微血栓形成
   • 单抗药物（如吉妥珠单抗）独立于HSCT增加SOS风险

这项研究建立了目前最全面的药物性SOS风险谱系，其重要意义体现在三方面：首先，首次通过大数据揭示糖皮质激素（地塞米松等）与SOS的潜在关联，挑战了传统认知；其次，发现抗感染药物（如伏立康唑）的新风险信号，拓展了监测范围；最后，提出的50种高风险药物清单为修订临床指南提供了循证依据。研究团队特别指出，需警惕氟达拉滨等新型免疫调节剂的肝窦毒性，建议在用药前评估患者遗传代谢特征（如细胞色素P450酶多态性），这对实现个体化用药具有重要指导价值。

该研究的局限性在于FAERS数据库存在自发报告偏差，未来需通过多中心队列研究验证风险信号的因果关系。但不可否认，这项开创性工作为药物性肝损伤的主动监测提供了范式，其建立的"数据挖掘-信号检测-临床验证"研究框架，可推广至其他罕见不良反应的预警系统构建。