富马酸二甲酯通过调控炎症、血管生成和细胞焦亡通路减轻脓毒症小鼠肝损伤

本研究针对脓毒症相关肝损伤（SRLI）这一临床难题，探索了多发性硬化症治疗药物富马酸二甲酯（DMF）的肝保护作用。研究人员通过盲肠结扎穿刺（CLP）模型发现，DMF预处理能显著降低ALT/AST水平，抑制TNF-α/IL-6等炎症因子，下调ICAM-1/VEGF等关键介质，并通过调节Ang-2和caspase-11减轻氧化应激与细胞焦亡。该研究为脓毒症器官保护提供了新的干预靶点，发表于《BMC Pharmacology and Toxicology》。

　　

脓毒症作为全球住院患者死亡的主要原因之一，每年导致超过1100万例死亡，其中约34%的脓毒症患者会出现肝功能损伤，死亡率高达40%。这种"脓毒症相关肝损伤"（Sepsis-related liver injury, SRLI）的机制涉及炎症风暴、氧化应激、微循环障碍等多重病理过程，但目前缺乏特异性治疗药物。值得注意的是，临床常用的多发性硬化症治疗药物——富马酸二甲酯（Dimethyl fumarate, DMF）因其独特的Nrf2通路激活作用和抗炎特性，已在神经系统疾病中展现出器官保护潜力，但其对脓毒症肝损伤的作用仍是未解之谜。

针对这一科学问题，伊拉克库法大学医学院（University of Kufa）的Heider Qassam团队在《BMC Pharmacology and Toxicology》发表了一项开创性研究。研究人员通过建立经典的盲肠结扎穿刺（Cecal ligation and puncture, CLP）脓毒症小鼠模型，系统评估了DMF对肝脏的保护作用及其分子机制。研究采用50 mg/kg剂量腹腔注射预处理1小时，24小时后通过ELISA检测肝组织炎症因子、氧化应激标志物和血管调节蛋白，并结合病理学评分验证干预效果。

关键技术方法
研究采用24只雄性C57BL/6小鼠随机分为假手术组、CLP模型组、溶剂对照组和DMF干预组。通过双针穿刺盲肠建立脓毒症模型，采用ELISA检测肝组织TNF-α、IL-6、MIF、ICAM-1、F2-isoprostanes、VEGF和caspase-11水平，血清学检测ALT/AST和Ang-2，并采用H&E染色进行肝脏病理学评分。

DMF改善脓毒症肝功能障碍
通过血清学检测发现，CLP模型组ALT和AST水平较假手术组显著升高（P<0.0001），而DMF预处理使这两项肝损伤标志物分别降低47.3%和52.6%。

这一结果证实DMF能有效维持肝细胞膜完整性，与硫代乙酰胺诱导的肝损伤模型中的保护作用一致。

抑制炎症反应与黏附分子表达
肝组织分析显示，DMF使促炎因子TNF-α和IL-6分别下降62.4%和58.7%（P<0.001），同时显著降低巨噬细胞迁移抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor, MIF）和细胞间黏附分子-1（Intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）水平。

这提示DMF可能通过阻断白细胞-内皮细胞相互作用减轻炎症浸润。

调控血管稳态与氧化应激
研究首次发现DMF可使血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）和血管生成素2（Angiopoietin-2, Ang-2）分别降低54.2%和49.8%（P<0.01），同时显著抑制脂质过氧化标志物F2-异前列腺素（F2-isoprostanes）。

这表明DMF能改善脓毒症导致的微循环障碍。

抑制细胞焦亡通路
关键发现是DMF使焦亡关键执行蛋白caspase-11水平下降63.5%（P<0.001），病理学评分显示肝细胞坏死、核固缩等损伤程度从重度（评分3）改善至中度（评分2）。

这与NLRP3炎症小体抑制的研究相呼应，提示DMF可能通过Nrf2/HO-1通路阻断gasdermin D介导的细胞裂解。

研究结论与意义
该研究系统阐明了DMF通过多靶点作用缓解脓毒症肝损伤的机制：① 抑制TNF-α/IL-6/MIF等炎症风暴；② 下调ICAM-1减轻白细胞浸润；③ 调节Ang-2/VEGF改善微循环；④ 降低F2-isoprostanes缓解氧化应激；⑤ 抑制caspase-11依赖的细胞焦亡。病理学证据显示DMF能显著减轻肝细胞坏死和炎症浸润。

这项研究的临床意义在于：① 为SRLI提供了已上市药物（DMF）的新适应症理论依据；② 揭示了Ang-2/caspase-11等新型干预靶点；③ 提出了"预处理"防护策略在高危患者（如围手术期）中的应用前景。值得注意的是，虽然研究采用预防性给药方案，但DMF在神经系统疾病中已证实的安全性为其临床转化提供了优势。未来研究需进一步探索DMF在脓毒症不同阶段的给药时机，并验证其对其他器官的保护效应。