TTMV::RARA融合基因相关急性早幼粒细胞白血病的临床特征与分子机制研究

为解决非PML::RARA型急性早幼粒细胞白血病（APL）的致病机制与诊疗难题，研究人员针对两例携带TTMV::RARA融合基因的儿童APL病例展开研究。通过全转录组测序（WTS）和分子残留病灶（MRD）监测技术，揭示了该亚型的高侵袭性、易复发特性及对ATRA/ATO治疗的短暂敏感性。研究证实allo-HSCT是实现长期缓解的关键，为这一新型病毒驱动白血病的精准诊疗提供了重要依据。

　　

在人类病毒组中默默共生的TTMV（Torque Teno Mini Virus）近年被意外发现竟能“策反”宿主基因，引发致命白血病。2021年，科学家首次报道TTMV病毒基因组整合至RARA基因形成致癌融合基因，由此揭开一类特殊急性早幼粒细胞白血病（APL）的序幕。这类疾病虽罕见却极具迷惑性——患者骨髓中充斥着与经典PML::RARA-APL相似的异常早幼粒细胞，却对常规检测手段“隐形”，更棘手的是，其侵袭性强、易复发，儿童患者尤为高发。

河北燕达陆道培医院血液移植科刘德彦团队联合广西壮族自治区人民医院等机构，对两例TTMV::RARA阳性APL患儿展开系统研究。通过整合临床数据与多组学分析，揭示了这一病毒驱动白血病的分子特征与治疗困境，成果发表于《Annals of Hematology》。

研究采用全转录组测序（WTS）锁定融合基因，通过实时定量PCR（qPCR）建立MRD监测体系，结合流式细胞术与核型分析完成多维度评估。两例患儿骨髓样本经WTS检测，发现TTMV ORF2序列以66/67个氨基酸残基与RARA基因外显子3-9异常融合，保留完整的DNA结合域（DBD）和配体结合域（LBD）。tSNE分析显示其表达谱与PML::RARA-APL高度相似。

临床特征
病例1为11岁男性，以髋骨痛起病，初治缓解4年后复发；病例2为8岁男性伴严重凝血障碍。两例均呈现典型APL形态学特征（骨髓早幼粒细胞占比39.5%-85.5%），免疫表型CD13⁺/CD33⁺/HLA-DR^-，但PML::RARA检测阴性。值得注意的是，病例1复发时出现7号染色体倒位，提示基因组不稳定性。

治疗反应
尽管初始ATRA/ATO治疗诱导分化综合征（DS）并获形态学缓解，两例均快速复发。病例1采用FLAG/CLAG等强化疗方案无效，加入BCL-2抑制剂Venetoclax后实现短期缓解；病例2经DAE方案再诱导后仍残留分子阳性。最终两例通过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）获得持续缓解，凸显移植在该亚型中的核心地位。

分子机制
TTMV::RARA嵌合蛋白保留了Anelloviridae家族特征性WX₇HX₃CXCX₅H模体，其致白血病能力可能源于病毒片段对RARA信号通路的劫持。研究还发现该亚型易累及骨骼（7/15文献病例）和中枢神经系统，且病毒载量可能与移植后免疫状态相关。

这项研究首次系统描绘了TTMV::RARA-APL的临床-分子全景，其重要意义在于：①确立WTS为诊断金标准，解决常规RT-PCR/FISH漏检难题；②揭示allo-HSCT是突破治疗瓶颈的关键；③提出TTMV作为共生病毒“黑化”致病的全新范式，为病毒相关性肿瘤研究开辟新方向。团队特别指出，该病毒序列高度变异导致的检测困难及耐药突变快速积累，仍是未来研究需攻克的挑战。