PRC1核心组分RING1A/RING1B通过解除BMP4表观遗传抑制促进血管生成的新机制

本研究针对血管生成表观调控机制不明的关键问题，通过siRNA敲低、RNA-seq和CUT&Tag等技术，发现PRC1核心组分RING1A/RING1B通过H2AK119ub修饰抑制BMP4表达从而负调控血管生成，为缺血性疾病治疗提供了新靶点。

　　

血管生成是组织修复和缺血性疾病治疗的核心环节，但其表观遗传调控机制仍是未解之谜。Polycomb抑制复合体1（PRC1）作为重要的表观遗传调控因子，其核心组分RING1A和RING1B通过催化组蛋白H2A第119位赖氨酸单泛素化（H2AK119ub）介导基因沉默，但在血管生成中的作用尚不明确。广州国家实验室的研究团队在《Journal of Advanced Research》发表的研究，首次系统揭示了RING1A/RING1B通过解除骨形态发生蛋白4（BMP4）的表观抑制来调控血管生成的双重机制。

研究采用siRNA敲低、内皮细胞功能实验（血管形成、NO生成、ac-LDL摄取）、RNA测序和CUT&Tag染色质分析等技术，结合小鼠Matrigel栓塞模型和角膜碱烧伤模型，从分子机制到生理功能多维度解析PRC1的调控作用。

RING1A/RING1B敲低促进内皮细胞管腔形成
研究发现RING1A或RING1B敲低使HUVECs的血管形成能力提升36%-63%，管腔连接点增加74%-103%，同时一氧化氮（NO）生成和乙酰化低密度脂蛋白（ac-LDL）摄取显著增强。值得注意的是，仅RING1A敲低会抑制内皮细胞增殖（BrdU掺入减少30%）和迁移（伤口愈合率下降23%），提示二者功能存在分化。

表观基因组与转录组联合分析锁定BMP4靶点
通过整合RNA-seq和CUT&Tag数据，发现54%的RING1B和64%的RING1A结合位点位于转录起始位点（TSS±3Kb）附近。194个共抑制基因中，BMP4作为关键靶点被显著激活，其启动子区H2AK119ub修饰水平在敲低组降低2-3倍。功能挽救实验证实，BMP4抑制剂DMH1或拮抗剂Noggin可完全逆转RING1A/B敲低促血管生成效应。

动物模型验证治疗潜力
在小鼠Matrigel模型中，RING1A/B敲低使CD31⁺血管数量增加8倍；角膜碱烧伤模型显示RING1B敲低使血管覆盖面积增加78%，显著强于RING1A（16%）。这种差异可能与RING1B对BMP4更强的调控效力有关，其敲除导致BMP4表达上调幅度达RING1A的1.5倍。

该研究创新性揭示了PRC1通过"RING1A/RING1B-H2AK119ub-BMP4"轴动态调控血管生成的分子开关机制：在稳态下维持BMP4的表观沉默防止血管过度生长，而在缺血损伤时该通路的解除可快速启动血管再生。这不仅深化了对Polycomb复合物组织特异性功能的认识，更为开发靶向表观遗传编辑的促血管生成疗法提供了理论依据。值得注意的是，RING1A对增殖/迁移的特异性调控提示PRC1亚复合物可能存在功能分工，这为精准调控治疗性血管生成提供了新思路。