FXR通过抑制铁死亡（ferroptosis）成为溃疡性结肠炎治疗新靶点：基于SLC7A11转录激活与GPX4蛋白稳定的双重机制

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)中铁死亡(ferroptosis)的调控机制展开探索，首次揭示胆汁酸核受体FXR通过转录激活胱氨酸转运体SLC7A11和去泛素化酶OTUB1稳定GPX4蛋白的双重途径抑制铁死亡，显著缓解DSS诱导的小鼠结肠炎症状。该发现为靶向FXR-铁死亡轴治疗UC提供了全新理论依据。

　　

研究背景
溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性复发性肠道炎症疾病，其发病机制与肠上皮细胞(IECs)死亡模式异常密切相关。近年来，铁死亡(ferroptosis)这种铁依赖性的程序性细胞死亡形式被证实参与UC进展，但调控机制尚未阐明。与此同时，胆汁酸受体FXR在UC患者中表达显著降低，其通过调控脂代谢和氧化应激发挥的保护作用提示可能与铁死亡存在交叉对话。然而，FXR能否通过干预铁死亡缓解UC，以及具体分子机制仍是领域内亟待解决的科学问题。

研究设计与方法
西安交通大学第一附属医院的研究团队通过分析GEO数据库(GSE75214/GSE179285)和临床样本，证实UC患者FXR表达下调。采用DSS诱导的慢性结肠炎小鼠模型，给予肠道限制性FXR激动剂fexaramine(Fex)干预；体外实验使用RSL3诱导Caco-2细胞铁死亡模型。结合RNA测序、染色质免疫共沉淀(qChIP)、免疫共沉淀-质谱(Co-IP/MS)等技术，系统解析FXR调控铁死亡的分子机制。

关键技术

1. 慢性DSS结肠炎模型构建（3周期2.5% DSS干预）
2. 铁死亡标志物检测（GSH/MDA/Fe含量测定，C11-BODIPY 581/591脂质过氧化成像）
3. RNA测序与生物信息学分析（BGI平台，Dr.Tom系统）
4. 蛋白互作验证（Flag/HA标签蛋白Co-IP，质谱鉴定OTUB1）
5. 泛素化检测（MG132处理下GPX4泛素化水平分析）

研究结果

FXR表达受损与治疗潜力
临床样本与小鼠模型均显示UC中FXR表达显著降低（图1D-F）。Fex治疗可恢复FXR表达，改善体重下降、疾病活动指数(DAI)评分和结肠缩短（图2D-G），并降低血清促炎因子TNF-α/IL-1β/IL-6水平（图2H）。

铁死亡抑制作用
RNA测序发现Fex处理组铁死亡通路显著富集（图3F）。Fex上调GPX4蛋白、降低4-HNE和PTGS2表达（图4A-B），逆转DSS引起的铁积累（图4E）和GSH耗竭（图4F）。电镜观察到Fex缓解RSL3诱导的线粒体嵴消失等铁死亡特征（图5I）。

双机制解析

1. 转录调控：FXR直接结合SLC7A11启动子区IR2序列（AGGTCAtgTGAGCA），激活其转录促进GSH合成（图6M-N）。shSLC7A11部分抵消Fex的抗铁死亡作用（图7B-H）。
2. 蛋白稳定：FXR上调去泛素化酶OTUB1，减少GPX4泛素化降解（图8L）。CHX实验显示FXR使GPX4半衰期延长>4小时（图8E-G）。

结论与意义
该研究首次阐明FXR通过"转录激活SLC7A11-促进GSH合成"和"OTUB1介导GPX4去泛素化"双途径抑制铁死亡，从而缓解UC的新机制。这不仅拓展了对FXR非经典功能的认知，还为开发靶向FXR-铁死亡轴的UC治疗策略提供理论支撑。特别值得注意的是，FXR对GPX4蛋白稳定性的调控独立于SLC7A11通路，这种"双保险"机制可能解释其显著的临床前疗效。研究发表于《Molecular Medicine》的发现为代谢受体干预细胞死亡模式治疗炎症性疾病开辟了新思路。