基于超分子组装技术的美沙拉嗪前药纳米粒靶向治疗急性肾损伤的研究

为解决急性肾损伤（AKI）缺乏靶向治疗药物的难题，研究人员通过构建美沙拉嗪-组织蛋白酶B（Cathepsin B）响应型前药纳米粒（MPNs），实现药物在损伤肾小管的选择性释放。该研究证实MPNs通过破坏的紧密 junctions 被动靶向富集，经Cathepsin B触发释放美沙拉嗪，显著抑制MAPK炎症通路并恢复肾功能，同时规避了原药的肾毒性风险，为AKI治疗提供了新策略。

　　

急性肾损伤（AKI）是临床常见的危重症，尤其在心血管手术、脓毒症等高风险情境中发生率可达50-80%，但当前治疗手段仅限于透析，缺乏特异性药物。更棘手的是，具有抗炎潜力的老药美沙拉嗪（Mesalamine）虽能调控MAPK通路，却因全身暴露导致肾毒性，甚至引发间质性肾炎。如何实现药物在损伤肾脏的精准递送，成为突破临床瓶颈的关键。

韩国科学技术研究院（KIST）的研究团队创新性地提出“自组装前药纳米粒”策略：将美沙拉嗪与组织蛋白酶B（Cathepsin B）特异性切割的FRRG肽段（Phe-Arg-Arg-Gly）偶联，形成无需载体材料的美沙拉嗪前药纳米粒（MPNs）。这种直径123.4 nm的纳米粒通过π-π堆积和氢键自组装，在血清中稳定存在48小时，且仅在Cathepsin B过表达的损伤肾小管中释放药物。动物实验显示，MPNs借助AKI病灶中破坏的紧密 junctions（如ZO-1/occludin-1丢失）被动靶向蓄积，使肾脏药物浓度较正常组织提高3倍，并通过抑制p-JNK/p38磷酸化显著降低炎症因子（TNF-α/IL-6），而游离美沙拉嗪组反而因肾毒性加重细胞凋亡。更关键的是，MPNs恢复了肾屏障功能，将全身炎症指标（如中性粒细胞/淋巴细胞比值NLR）降至正常水平，且多次给药未见肝肾功能异常。

研究主要采用四大技术方法：1）化学偶联结合HPLC/LC-MS制备并表征MPNs；2）体外HK-2细胞模型验证Cathepsin B响应性及MAPK通路抑制；3）小鼠肾缺血再灌注（IRI）模型评估靶向性和疗效；4）回顾性分析8例AKI患者和10例正常肾组织标本验证临床相关性。

2.1. MPNs的合成与表征
通过酰胺缩合构建的美沙拉嗪-FRRG前药可自发形成球形纳米粒，电镜显示其均匀分散且血清稳定性优异。体外实验证实，MPNs仅在Cathepsin B存在时1小时内完全降解（99%），而其他酶（如MMP-9）处理24小时仍无反应。

2.2. 增强的肾脏靶向性
在IRI小鼠模型中，Cy5.5标记的MPNs通过破坏的肾小管紧密 junctions选择性蓄积，48小时后仍保留在病灶，而200 nm的透明质酸纳米粒则无此特性。临床样本分析显示AKI患者肾组织Cathepsin B表达较健康者升高2.3倍。

2.3. 显著的治疗效果
单次静脉注射MPNs（6 mg/kg）使AKI小鼠血清肌酐在24小时内恢复正常，且肾脏TNF-α水平下降80%。组织学显示其减少50%肾小管坏死和中性粒细胞浸润，而游离美沙拉嗪组TUNEL阳性细胞反而增加。

2.4. 系统性炎症控制
MPNs通过修复ZO-1/occludin-1屏障，将血清AST/ALT降低至接近正常，并改善全身炎症指数（如SIRI下降67%），而游离药物组多器官出现病理损伤。

2.5. 优异的安全性
健康小鼠接受MPNs三倍治疗剂量后，体重和肝肾功能指标均无异常，而等剂量美沙拉嗪组出现肾乳头坏死。

这项研究开创性地通过超分子组装技术实现了老药的器官特异性重生。MPNs的独特优势在于：1）100%载药量规避载体毒性；2）Cathepsin B-紧密 junctions双靶向机制；3）同步解决局部炎症与全身并发症。尤其值得注意的是，该策略成功将临床已知肾毒性的药物转化为安全有效的AKI疗法，为药物重定位（Drug repurposing）提供了范式。未来或可拓展至其他炎症性肾病，如急性间质性肾炎或糖尿病肾病。论文发表于《Journal of Controlled Release》，为纳米医学与肾脏病学的交叉研究树立了新标杆。