基于SA-L-选择素轴介导的体内活细胞纳米药物递送系统的三阴性乳腺癌全癌细胞疫苗联合诱导策略研究

三阴性乳腺癌(TNBC)因高异质性、低免疫原性导致治疗困难。研究人员开发了基于SA-L-selectin轴介导的体内活细胞纳米药物递送系统(LCNDDS)，通过PSA-MEL和MIT-SAL纳米药物协同诱导全肿瘤抗原释放，激活系统性抗肿瘤免疫，显著抑制早期和晚期TNBC，为临床治疗提供新策略。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，以其高异质性、低免疫原性和治疗抵抗性著称，临床亟需突破性治疗策略。传统化疗和免疫检查点抑制剂存在严重毒副作用，而基于单一抗原的肿瘤疫苗又因免疫原性不足屡屡失败。在这一背景下，研究人员将目光投向了具有全肿瘤抗原谱优势的全癌细胞疫苗(WCVs)，但体外诱导的WCVs面临细胞毒性不足、致瘤风险等问题。更关键的是，肿瘤作为系统性疾病，其免疫应答需要局部与全身免疫的协同作用，这为开发新型治疗策略提供了理论依据。

中国某研究机构（根据CRediT署名信息）的Yuanyuan Lu等人在《Journal of Controlled Release》发表研究，创新性地利用中性粒细胞(NEs)这一人体最丰富的循环白细胞作为"活体快递员"，构建了基于SA-L-selectin轴介导的体内活细胞纳米药物递送系统(LCNDDS)。该系统通过两种纳米药物协同作用：PSA-MEL（聚唾液酸-蜂毒肽纳米复合物）发挥膜穿孔作用释放肿瘤核抗原(TNAs)和胞质抗原(TCAs)；SA-CH（唾液酸-胆固醇）修饰的脂质体MIT（米托蒽醌）则诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，共同实现全肿瘤抗原（包括膜抗原TMAs）的释放。

关键技术包括：1）通过FT-IR和DSC验证PSA-MEL自组装；2）建立SA-L-selectin轴靶向递送系统；3）采用4T1小鼠TNBC模型评估疗效；4）流式细胞术分析免疫细胞亚群变化；5）ELISA检测细胞因子水平。

【Characterization of PSA-MEL, MIT-CL and MIT-SAL】部分显示，PSA-MEL通过静电作用自组装，粒径约200nm；MIT-SAL具有显著的中性粒细胞靶向性，包封率达90%以上。体外实验证实PSA-MEL能有效穿孔肿瘤细胞膜，促进MIT-SAL内吞。

【Discussion】部分指出，该策略的创新性在于：1）首次利用NEs的天然趋化特性实现药物靶向递送；2）通过MEL的膜穿孔作用与MIT的ICD效应协同释放全谱肿瘤抗原；3）SA-L-selectin轴确保纳米药物精准递送至肿瘤微环境。动物实验显示，联合治疗组的肿瘤抑制指数(TI index)达到最优水平，显著延长小鼠生存期，并产生持久的免疫记忆。

【Conclusion】总结道，这种体内联合诱导策略成功将"冷"肿瘤转化为抗原丰富的免疫原性病灶，通过激活树突状细胞(DCs)、辅助性T细胞(HTLs)，耗竭髓系来源抑制细胞(MDSCs)，并生成细胞毒性T细胞(CTLs)和自然杀伤细胞(NKCs)，为TNBC治疗提供了安全有效的新方案。该研究不仅解决了WCVs临床应用的关键瓶颈，也为其他实体瘤的免疫治疗提供了新思路。