Adropin通过GPR19/pERK1/2通路改善链脲佐菌素诱导的高血糖小鼠睾丸功能障碍的机制研究

本研究针对高血糖导致的男性生殖功能障碍这一临床难题，创新性地探索了肝脏分泌因子Adropin对睾丸功能的调控作用。通过建立STZ诱导的高血糖小鼠模型，发现Adropin治疗能显著改善胰岛素敏感性（降低HOMA-IR）、促进睾酮合成（上调StAR/3β-HSD）、增强生精细胞增殖（PCNA↑）并抑制凋亡（BAX/Bcl2↓），其效果优于临床常用药二甲双胍，为糖尿病性不育提供了新的治疗靶点。

　　

糖尿病已成为威胁全球9%人口的代谢性疾病，其引发的男性生殖功能障碍——包括睾酮水平下降、生精细胞凋亡和性欲减退等问题，正困扰着大量患者。令人担忧的是，临床常用药物二甲双胍虽能改善糖代谢，却对生殖功能恢复收效甚微。这一困境促使科学家将目光投向一种新型肝脏分泌因子：由76个氨基酸组成的Adropin。既往研究表明，这种肽类物质不仅能调节能量代谢，还与性腺功能密切相关，但其在高血糖条件下对睾丸的保护机制仍是未解之谜。

针对这一科学问题，来自Banaras Hindu University（印度巴纳拉斯印度教大学）的研究团队开展了一项创新性研究。他们通过建立链脲佐菌素（STZ）诱导的高血糖小鼠模型，首次系统评估了Adropin对睾丸功能的调控作用及其分子机制。研究结果证实，Adropin能通过GPR19受体激活pERK1/2信号通路，显著改善高血糖引发的睾丸损伤，其效果甚至优于传统药物二甲双胍。这项突破性成果发表于内分泌学权威期刊《Journal of Endocrinology》，为糖尿病性不育的治疗提供了全新思路。

研究人员采用多学科技术手段展开探索：通过STZ（55 mg/kg）腹腔注射建立高血糖模型后，分别给予Adropin（450 nmol/kg）和二甲双胍（500 mg/kg）干预15天；采用ELISA检测血清胰岛素和睾酮水平，Western blot分析睾丸组织中GPR19、胰岛素受体（IR）及凋亡相关蛋白表达；结合TUNEL染色评估生精细胞凋亡，并创新性地运用流式细胞术解析不同发育阶段生殖细胞的比例变化。

研究结果揭示多重发现：

1. 代谢功能改善：Adropin治疗使高血糖小鼠空腹血糖下降31%，HOMA-IR值降低2.4倍，同时显著提升睾丸IR表达，效果与二甲双胍相当。
2. 睾丸结构修复：组织学显示Adropin能逆转STZ导致的生精上皮空泡化和细胞脱落，重建完整的生精小管结构。
3. 睾酮合成激活：通过上调StAR、3β-HSD等关键酶表达，Adropin使睾丸睾酮水平恢复至正常组85%，显著优于二甲双胍组（仅达65%）。
4. 细胞命运调控：流式数据显示Adropin使1C（圆形精子细胞）、4C（初级精母细胞）数量增加2倍，PCNA免疫组化证实其促进生精细胞增殖；同时通过降低BAX/Bcl2比值和caspase 3活性，使凋亡细胞减少70%。

机制解析与临床意义：
研究首次阐明Adropin通过"GPR19-pERK1/2"双通路发挥睾丸保护作用：一方面增强胰岛素敏感性改善代谢微环境，另一方面直接激活生精细胞存活信号。尤为重要的是，相较于仅能部分缓解症状的二甲双胍，Adropin在促进睾酮合成方面展现出显著优势——这对维持男性第二性征和性功能具有关键意义。

这项研究不仅为理解能量代谢与生殖功能的交互调控提供了新视角，更开创性地提出Adropin可作为糖尿病性不育的潜在治疗靶点。未来研究可进一步探索Adropin与其他抗糖尿病药物的联合应用策略，以及其在人类生殖疾病治疗中的转化潜力。随着全球糖尿病患病率持续攀升，这种能同时改善代谢和生殖功能障碍的多效性分子，或将成为下一代治疗药物的明星候选。