综述：抗精神病药物的抗癌效应及药物重定位研究

这篇综述系统探讨了抗精神病药物（antipsychotic drugs）在抗癌领域的重定位（drug repurposing）潜力。通过分析近15年文献，揭示了该类药物通过调控肿瘤增殖通路（如PI3K/AKT/mTOR）展现的体外（in vitro）和体内（in vivo）抗癌活性，为克服传统化疗临床转化（phase 3 trials）高成本、长周期等瓶颈提供了新思路。

　　

Abstract
癌症作为全球主要死因，亟需突破传统化疗药物研发周期长、临床转化难（仅7%进入III期）的困境。药物重定位（DR）策略通过挖掘已上市抗精神病药物的抗癌潜能，展现出独特优势：这类药物具有已知安全性数据，可绕过早期临床试验（preclinical phases），直接进入疗效验证阶段。

精神分裂症与癌症的流行病学关联
多项队列研究显示，精神分裂症患者特定癌症（如肺癌、结直肠癌）发病率显著降低。这种"保护效应"可能与长期使用吩噻嗪类（phenothiazines）药物相关，其通过阻断多巴胺D₂受体（DRD2）抑制肿瘤微环境血管生成。

抗精神病药物的抗癌机制
• 三氟拉嗪（Trifluoperazine）：通过钙调蛋白（calmodulin）依赖性途径诱导p53蛋白磷酸化，促进乳腺癌细胞凋亡（apoptosis）
• 氯丙嗪（Chlorpromazine）：抑制NF-κB核转位，使卵巢癌细胞对顺铂（cisplatin）敏感性提升3.2倍（IC₅₀值下降）
• 奥氮平（Olanzapine）：调节自噬（autophagy）关键蛋白LC3-II/Ⅰ比值，抑制肝癌细胞上皮-间质转化（EMT）过程

联合治疗策略
在胶质母细胞瘤模型中，氟哌啶醇（Haloperidol）与替莫唑胺（TMZ）联用可使肿瘤体积缩小68%（p<0.01），其机制涉及血脑屏障（BBB）穿透增强和MGMT甲基化协同效应。

未来展望
需要更多随机对照试验（RCTs）验证剂量效应关系，并开发针对5-HT_2A/σ₂受体双靶点的改良型抗精神病抗癌药物。现有证据表明，这类药物在克服肿瘤异质性和耐药性方面具有独特优势。