靶向肠道菌群和精氨酸酶通过MHC-I上调增强MEK抑制剂在结直肠癌中的抗肿瘤免疫

来自国内的研究人员通过筛选FDA批准药物库，发现MEK抑制剂（MEKis）可显著提升结直肠癌（CRC）细胞中主要组织相容性复合体I类（MHC-I）表达。研究揭示MEKis通过抑制PRMT5对NLRC5的阻遏作用增强CD8+ T细胞免疫，并发现肠道菌群代谢产物L-精氨酸的耗竭会削弱该效应。该成果为基于MEK抑制剂的CRC免疫治疗提供了新策略。

　　

这项突破性研究揭示了MEK抑制剂（MEKis）在结直肠癌免疫治疗中的新机制。科学家们通过双荧光素酶报告系统筛选发现，MEKis（尤其是考比替尼cobimetinib）能显著上调肿瘤细胞主要组织相容性复合体I类（MHC-I）表达。深入机制研究表明，该过程通过抑制蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）对NLRC5转录因子的阻遏作用实现。

有趣的是，研究还发现MEKis会改变肠道菌群组成，促使菌群产生精氨酸酶（arginase）消耗L-精氨酸（L-arginine），从而意外削弱了CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫。通过精氨酸酶抑制剂或直接补充L-精氨酸可成功恢复免疫应答效果。该发现不仅阐明了MEKis增强程序性死亡配体1（PD-L1）阻断疗效的分子基础，更揭示了肠道菌群代谢与肿瘤免疫治疗的密切关联，为优化结直肠癌联合治疗方案提供了重要理论依据。