热休克因子1通过增强细胞周期和DNA修复促进弥漫大B细胞淋巴瘤增殖及化疗耐药性的机制研究

本研究针对弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者对R-CHOP方案耐药的关键难题，揭示了热休克因子1(HSF1)通过PRMT5依赖的转录调控网络激活CCNB1/CCNE2/E2F2/XRCC2等靶基因，促进细胞周期进程和DNA修复，从而驱动肿瘤增殖和化疗抵抗。中山大学肿瘤防治中心团队通过临床队列分析、基因编辑和新型抑制剂DTHIB验证，为DLBCL精准治疗提供了新靶点和联合用药策略，成果发表于《Cell Death and Disease》。

　　

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为最常见的淋巴瘤类型，尽管R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松)显著改善了患者预后，但约40%患者仍面临原发耐药或复发难题。这种治疗困境背后，是肿瘤细胞通过何种分子机制逃逸化疗打击的关键科学问题。

中山大学肿瘤防治中心的研究团队将目光聚焦于热休克因子1(HSF1)——这个原本以调控应激反应闻名的转录因子，近年被发现参与多种肿瘤的恶性进展。通过对196例DLBCL临床样本的分析，研究人员首次发现HSF1高表达与患者不良治疗反应(完全缓解率降低40%)和生存预后显著相关，尤其在晚期(Ⅲ-Ⅳ期)和高IPI评分(3-5分)患者中更为突出。这一临床发现提示HSF1可能是DLBCL恶性进展的"加速器"。

为验证这一假说，研究团队运用多组学技术展开系统性探索：通过RNA测序(RNA-seq)筛选出HSF1调控的340个关键基因，其中细胞周期相关基因(CCNB1/CCNE2/E2F2)和DNA修复基因(XRCC2)尤为突出；染色质免疫沉淀(ChIP)实验证实HSF1直接结合这些基因的启动子区；质谱分析(MS)意外发现HSF1与精氨酸甲基转移酶PRMT5存在物理相互作用。这些结果勾勒出HSF1-PRMT5转录复合物调控下游网络的分子蓝图。

研究的技术路线具有鲜明特色：① 临床样本与公共数据库(GSE10846/GSE117556)多中心验证；② 采用shRNA敲低和新型HSF1抑制剂DTHIB双模型验证；③ 体内外实验结合，建立患者来源异种移植(PDX)模型；④ 创新性发现PRMT5依赖的转录调控机制。

主要研究结果呈现三个层次突破：

1. 临床相关性：HSF1高表达患者3年无进展生存率降低35%(P<0.01)，且与长春新碱/多柔比星耐药显著相关。
2. 功能机制：HSF1通过上调CCNB1/CDK2加速G₁/S期转换，同时激活XRCC2介导的同源重组修复，形成"增殖-耐药"双重保护。
3. 治疗价值：新型抑制剂DTHIB使肿瘤对长春新碱的IC₅₀降低8倍，与化疗联用在小鼠模型中实现肿瘤完全消退。

这项研究的创新价值体现在三方面：首先，首次阐明HSF1在DLBCL中的非经典功能——不依赖热休克蛋白(HSP)而直接调控致癌转录程序；其次，发现PRMT5作为HSF1的关键共激活因子，为表观遗传调控提供新视角；最后，DTHIB的转化应用突破现有R-CHOP方案的疗效瓶颈。

该成果为DLBCL精准治疗带来重要启示：HSF1表达可作为化疗敏感性的预测标志物；靶向HSF1-PRMT5复合物可能成为克服耐药的新策略；DTHIB与常规化疗的联合方案值得推进临床试验。正如通讯作者Qingqing Cai和Xu Chen强调的，这项研究"从临床问题出发，到机制解析，再回归临床转化"，完整展现了肿瘤研究的前沿范式。

未来研究可进一步探索：HSF1在不同DLBCL分子亚型(如ABC型与GCB型)中的差异调控；PRMT5特异性抑制剂与DTHIB的协同效应；以及HSF1在肿瘤微环境免疫调节中的潜在作用。这些方向将继续深化对淋巴瘤耐药机制的理解，推动更多原创性治疗方案的诞生。